广州注射用APG-1387II期临床试验-APG-1387联合恩替卡韦片在慢性乙型肝炎患者中的Ⅱ期临床研究

登记号	CTR20200911	试验状态	进行中
申请人联系人	翟一帆	首次公示信息日期	2020-06-03
申请人名称	江苏亚盛医药开发有限公司/ 广州顺健生物医药科技有限公司

登记号	CTR20200911
相关登记号	CTR20180218,
药物名称	注射用APG-1387
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	慢性乙型肝炎
试验专业题目	注射用APG-1387联合恩替卡韦片治疗慢性乙型肝炎患者的安全性和有效性的多中心、开放性的Ⅱ期临床研究
试验通俗题目	APG-1387联合恩替卡韦片在慢性乙型肝炎患者中的Ⅱ期临床研究
试验方案编号	APG1387BC201；V1.1	方案最新版本号	V1.2
版本日期:	2020-07-31	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	翟一帆	联系人座机	020-28068500	联系人手机号
联系人Email	yfzhai@healthquestpharma.com	联系人邮政地址	广东省-广州市-越秀区环市东路403号广州国际电子大厦2706	联系人邮编	510095

第一阶段：评估APG-1387联合恩替卡韦片的最大耐受剂量（MTD）。 第二阶段：确定不同剂量的APG-1387联合恩替卡韦片治疗的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步抗乙肝病毒疗效，并甄选出APG-1387联合治疗慢性乙型肝炎的最佳临床给药剂量。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 体重指数在18.0~27.9范围内。 2 记录的慢性HBV感染迹象（例如，HBsAg阳性6个月及以上）。 3 HBeAg阳性或HBeAg阴性。 4 初治受试者和经治受试者需满足以下条件：初治受试者：筛选前180天内未使用过核苷（酸）类似物或干扰素等免疫调节剂的抗病毒治疗；HBeAg阴性患者HBV DNA≥ 2×10^3 IU/mL；HBeAg阳性患者HBV DNA≥2×10^4 IU/mL（PCR法）；ALT ≥ 正常参考值上限（ULN）并且180天，且需持续用药直到进入研究；HBV DNA水平低于最低定量下线 (lower limit of quantitation, LLOQ) 或 5 充足的器官功能。 6 有生育能力的女性患者，首次用药前7天内，血清妊娠试验阴性。 7 受试者及其伴侣在治疗期间以及最后一次接受研究药物后至少6个月内自愿采取方案规定的有效的避孕措施。 8 能够理解并自愿签署书面知情同意书，知情同意书必须在执行任何试验指定的研究程序前签署。 9 愿意遵循并能够依从研究流程及随访检查。
排除标准	1 HCV抗体阳性且HCV-RNA阳性，HDV Ag/IgM抗体/IgG抗体阳性，抗HIV抗体阳性，或梅毒螺旋体抗体阳性者。 2 合并乙肝外的其他肝病患者，包括但不限于慢性酒精性肝炎、药物性肝损伤、自身免疫性肝病、遗传性肝病（如Wilson's病）以及其他原因所致的活动性肝炎。 3 有肝功能失代偿病史或表现（如Child-Pugh 为B或C级，或出现过腹水、消化道出血、肝性脑病或者自发性细菌性腹膜炎等情况）。 4 进展期纤维化/肝硬化，定义为筛查时肝纤维化扫描≥12kPa，或者影像学检查提示的肝硬化，或者任何时候肝活检发现Metavir评分F3，F4纤维化的证据。 5 临床诊断肝细胞癌或不能排除肝细胞癌诊断或血清甲胎蛋白大于50μg/L。 6 曾患有恶性肿瘤（已治愈且无复发迹象的皮肤基底细胞癌、原位宫颈癌除外）或淋巴增殖性疾病的受试者。 7 既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆，依从性差者。 8 控制不良的其他重要脏器原发性疾病，如神经系统、心血管系统、泌尿系统（包括慢性或者间歇性泌尿系统疾病）、消化系统、呼吸系统、内分泌/代谢及骨骼肌肉系统的明确病史（如控制不良的糖尿病、高血压等），使研究者认为不适合参加者。 9 以下任何心脏标准：筛选期静息期QTcB[QTcB = QT/(RR^0.5);RR为标准化的心率值，根据60除以心率得到, 单位为秒;其他参数单位为毫秒]的平均值: 男性>450毫秒，女性>470豪秒；静息心电图（ECG）的节律，传导或形态的任何临床重要异常（例如，完全的左束支传导阻滞，三度心脏传导阻滞，二度心脏传导阻滞）；先天性长QT延长综合征或长QT综合征家族史。 10 有酗酒（1年内每日平均摄入乙醇量≥30克（男）或≥20克（女））、药物滥用史者。 11 1年内有怀孕计划，已怀孕或哺乳的患者。 12 筛选前3个月或可能会接受免疫调节剂（如类固醇类）或者生物制剂（如单克隆抗体，IFN）持续治疗的患者。 13 筛选前3个月内，参加过任何药物或医疗器械的临床试验者。 14 筛选前4周内有严重感染、外伤或外科大手术。 15 之前使用过IAP抑制剂治疗的。 16 根据研究者判断任何不宜参加此试验的患者。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:APG-1387 用法用量:注射用无菌粉末；规格10mg/瓶；静脉滴注，每周一次，根据剂量递增方案确定每个受试者给药剂量；用药时程：连续给药共计4周。第一阶段 2 中文通用名:APG-1387 用法用量:注射用无菌粉末；规格10mg/瓶；静脉滴注，每周一次，根据剂量递增方案确定每个受试者给药剂量；用药时程：连续给药共计12周。第二阶段APG-1387联合恩替卡韦片治疗组 3 中文通用名:恩替卡韦片；英文名：EntecavirTablets；商品名：博路定 用法用量:片剂；规格：0.5mg；口服，一天一次，每次0.5mg；用药时程：连续用药共计12周。第一阶段 4 中文通用名:恩替卡韦片；英文名：EntecavirTablets；商品名：博路定 用法用量:片剂；规格：0.5mg；口服，一天一次，每次0.5mg；用药时程：连续用药共计24周。第二阶段APG-1387联合恩替卡韦片治疗组 5 中文通用名:APG-1387 用法用量:注射用无菌粉末；规格10mg/瓶；静脉滴注，每周一次，根据剂量递增方案确定每个受试者给药剂量；用药时程：连续给药共计4周（第一阶段）或12周（第二阶段APG-1387联合恩替卡韦片治疗组）。 6 中文通用名:恩替卡韦片 英文通用名:EntecavirTablets 商品名称:博路定 剂型:片剂 规格:0.5mg 用法用量:口服，一天一次，每次0.5mg 用药时程:连续用药共计12周（第一阶段）或连续用药共计24周（第二阶段APG-1387联合恩替卡韦片治疗组）。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:恩替卡韦片；英文名：EntecavirTablets；商品名：博路定 用法用量:片剂；规格：0.5mg；口服，一天一次，每次0.5mg；用药时程：连续用药共计24周。第二阶段恩替卡韦片单药治疗组 2 中文通用名:恩替卡韦片 英文通用名:EntecavirTablets 商品名称:博路定 剂型:片剂 规格:0.5mg 用法用量:口服，一天一次，每次0.5mg 用药时程:连续用药共计24周（第二阶段恩替卡韦片单药治疗组）。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 每个剂量组的APG-1387联合恩替卡韦片的DLT率（第一阶段） APG-1387联合恩替卡韦片给药28天内 安全性指标 2 APG-1387联合恩替卡韦治疗组与恩替卡韦单药治疗组的HBsAg下降幅度的差异。（第二阶段） 治疗12周 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 安全性和耐受性 从签署知情同意书后至最后一次随访 安全性指标 2 APG-1387和恩替卡韦片的药代动力学参数 第1天和第22天给药前后 有效性指标+安全性指标 3 综合抗病毒疗效指标: nHBV血清和病毒载量：包括nHBsAg水平及较基线的变化和阴转率；HBeAg水平及较基线的变化和阴转率（仅在基线HBeAg阳性的受试者中）。nHBcrAg， HBV DNA和HBV RNA水平及较基线的变化。n肝脏生化学：ALT复查率。肝脏弹性硬度值较基线的变化。 治疗4,8,12,16,20和24周 有效性指标

1	姓名	侯金林	学位	医学硕士	职称	主任医师
	电话	020-61641941	Email	jlhousmu@163.com	邮政地址	广东省-广州市-广州大道北1838号
	邮编	510515	单位名称	南方医科大学南方医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	南方医科大学南方医院	侯金林	中国	广东省	广州市
2	广州市第八人民医院	关玉娟	中国	广东省	广州市
3	四川大学华西医院	陈恩强	中国	四川省	成都市
4	复旦大学附属华山医院	张继明	中国	上海市	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	南方医科大学南方医院医学伦理委员会	同意	2019-12-26
2	南方医科大学南方医院医学伦理委员会	同意	2020-05-19
3	南方医科大学南方医院医学伦理委员会	同意	2020-08-18
4	南方医科大学南方医院医学伦理委员会	同意	2021-10-20

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 约90 ； 国际: 110-130 ；
已入组人数	国内: 15 ； 国际: 15 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-06-03；     国际：2020-06-03；
第一例受试者入组日期	国内：2020-06-16；     国际：2020-06-16；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；