北京注射用DNV3I期临床试验-注射用DNV3在晚期/转移性实体瘤和淋巴瘤患者中的I/IIa期临床研究

登记号	CTR20202356	试验状态	进行中
申请人联系人	金敏	首次公示信息日期	2020-11-25
申请人名称	浙江时迈药业有限公司

登记号	CTR20202356
相关登记号	暂无
药物名称	注射用DNV3
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期/转移性实体瘤和淋巴瘤
试验专业题目	一项评估 DNV3 在晚期/转移性实体瘤和淋巴瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的开放性、多中心的剂量递增和扩展 I/IIa 期临床研究
试验通俗题目	注射用DNV3在晚期/转移性实体瘤和淋巴瘤患者中的I/IIa期临床研究
试验方案编号	CTM-2020-7	方案最新版本号	V1.0
版本日期:	2020-09-23	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	金敏	联系人座机	0571-87314597	联系人手机号	15858165392
联系人Email	jimmy@centrymed.com	联系人邮政地址	浙江省-杭州市-建业路511号华创大厦20层2008室	联系人邮编	310052

主要目的：评价DNV3在晚期/转移性实体瘤和淋巴瘤患者中的安全性及耐受性。次要目的：评价DNV3在晚期/转移性实体瘤和淋巴瘤患者中的药代动力学（PK）特征；评价DNV3在晚期/转移性实体瘤和淋巴瘤患者中的免疫原性；初步探索DNV3在晚期/转移性实体瘤和淋巴瘤患者中的抗肿瘤活性，为后续临床试验提供剂量依据。探索性目的：探索DNV3在晚期/转移性实体瘤和淋巴瘤患者中的药效学（PD）特征；探索在晚期/转移性期实体瘤和淋巴瘤患者中肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和淋巴细胞激活基因3（LAG-3）的表达与临床疗效的关系。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 65岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 理解试验步骤和内容，并自愿签署书面知情同意书。 2 签署知情同意书时年龄18周岁及以上（对于PART I，要求签署知情同意书时年龄18-65周岁，含界值），男性或女性。 3 组织学确诊的不能手术治疗的且经系统性标准治疗失败或不能耐受的和/或目前尚无有效标准治疗的晚期/转移性实体瘤或淋巴瘤受试者。 4 同意提供存档肿瘤组织标本或新鲜组织样本（可选）。 5 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态0或1分。 6 预期生存期≥3个月。 7 至少存在一个可测量的（且必须存在于CNS之外）肿瘤病灶[实体瘤依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1标准；淋巴瘤依据Lugano 2014标准]。 8 首次研究用药前，全身化疗末次给药后至少3周（如化疗药物为亚硝基脲类和丝裂霉素C，需距末次化疗时间至少6周）；单克隆抗体药物（包括针对免疫检查点的抗体/药物，如程序性死亡蛋白（PD-1）、程序性死亡蛋白配体（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）等）治疗末次给药后至少4周；小分子靶向药物治疗末次给药后至少2周（或5个半衰期，以更长者为准）。 9 首次研究用药前，放射治疗（>30%骨髓暴露）已经完成至少4周，且既往放疗引起的急性毒性反应已经恢复至≤1级。 10 1首次研究用药前，需要全身麻醉的大手术必须已经完成至少4周（除外以病理诊断为目的淋巴结活检或肿瘤组织穿刺活检）；需要局部麻醉/硬膜外麻醉的手术必须已经完成至少2周。 11 首次研究用药前，既往抗肿瘤生物治疗（以控制肿瘤为目的的肿瘤疫苗、细胞因子或生长因子）完成至少4周。 12 有充分的器官功能：血液系统（14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）；ANC≥1.0×109/L；血小板（PLT）≥90×109/L；血红蛋白（Hb）≥90 g/L；总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限ULN（Gilbert综合征或肝转移/肝癌受试者≤3.0×ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN（肝转移/肝癌受试者≤5.0×ULN）；n天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（肝转移/肝癌受试者：≤5.0×ULN）；白蛋白≥2.8 g/dL；肌酐≤1.5×ULN；或肌酐清除率（Ccr）≥50 ml/min（根据Cockcroft-Gault公式计算，仅在肌酐＞1.5×ULN时计算Ccr）；活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN；国际标准化比值（INR）和凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN。 13 既往治疗引起的不良反应在入组前恢复至NCI-CTCAE v5.0标准1级及以下（脱发及化疗药物引起的2级神经毒性除外）。 14 女性受试者具有绝经后状态的证据，或者绝经前女性受试者的血清妊娠检查结果为阴性。女性在无其他医学原因的情况下停经12个月被认为绝经。年龄的具体要求如下：对于1年之前，或者化疗诱导停经并且末次月经至今>1年，或者接受过手术绝育术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术），则可被视为绝经后女性。 15 有生育能力的合格受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少90天内与其伴侣一起使用有效节育措施（如激素或屏障法或禁欲等）。
排除标准	1 既往接受过针对LAG-3免疫检查点的抗体/药物治疗。 2 既往接受过CAR-T细胞治疗。 3 首次研究用药前4周内参加过其他干预性临床试验的受试者。 4 首次研究用药前4周内接种过任何活疫苗或减毒活疫苗。 5 既往5年内患有其它恶性肿瘤者，但对已治愈的皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌、乳腺原位癌和宫颈原位癌者除外。 6 症状性或活动性进展的中枢神经系统（CNS）转移，只有满足以下所有标准，有CNS病灶且经过治疗或未经治疗的无症状受试者才可纳入研究：受试者无颅内出血或脊髓出血史；受试者在首次研究用药前4周内未进行立体定向放射治疗或全脑放射治疗；受试者在CNS疾病治疗时未持续使用皮质类固醇，允许接受稳定剂量的抗惊厥药物；转移限于小脑或幕上区（即没有转移至中脑、脑桥、髓质或脊髓）；首次研究给药前不少于 4 周影像学检查提示没有进展证据，且任何神经系统症状已恢复至基线水平。 7 患有活动性的自身免疫疾病或有自身免疫性疾病史并有可能复发或相关症状，且需要接受系统性类固醇或免疫抑制剂治疗。注：患有白癜风或已治愈的儿童哮喘/特异性反应者，可考虑入组。间歇性使用支气管扩张剂或局部类固醇注射者、I型糖尿病、需要激素替代治疗且疾病稳定的患有甲状腺功能减退者不应被排除。 8 存在需要用免疫抑制药物治疗的合并症，或需要按具有免疫抑制作用的剂量（强的松>10 mg/日或同类药物等效剂量）全身治疗的合并症；在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用皮质类固醇，或剂量≤10 mg/天强的松疗效剂量的肾上腺激素替代治疗。 9 合并严重的内科疾病，包括严重心脏病（肺动脉高压或不稳定型心绞痛、首次研究用药前6个月内有过心肌梗死病史或接受过心脏冠脉搭桥术或心脏冠脉支架植入术，满足纽约心脏病协会（NYHA）标准3~4级的慢性心力衰竭病史，有临床意义的瓣膜病，左心室射血分数（LVEF）480 毫秒）、脑血管病[首次研究用药前6个月内脑血管意外（CVA）或短暂性脑缺血发作（TIA）病史]、未控制的糖尿病、未控制的高血压（经过治疗后收缩压≥150 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg）、活动性消化道溃疡、活动性出血等。 10 通过适当干预后无法控制的胸腔积液、心包积液或仍需经常引流腹水（既往引流2次或更频繁）。 11 现在或既往患有间质性肺病、过敏性肺炎、肺纤维化、急性肺部疾病等。 12 需全身性治疗的活动性感染。 13 活动性肺结核感染；既往有肺结核感染病史。 14 乙肝表面抗原（HBsAg）阳性且HBV-DNA定量>检测单位正常值上限、丙肝抗体（HCV-Ab）阳性且HCV-RNA定量>检测单位正常值上限、抗人类免疫缺陷病毒抗体（Anti-HIV）阳性、活动性梅毒，符合上述任何一项者。注：乙肝病毒携带者、经药物治疗2周后稳定的乙肝（HBV-DNA不得高于1000拷贝[cps]/mL或200 IU/mL）和已治愈的丙肝受试者可以入组。 15 已知对DNV3或其任何辅料成分过敏。 16 患有已知的可能影响试验依从性的精神疾病障碍或药物滥用疾病。 17 研究者认为由于其他各种原因不适合参加本临床试验者。 18 曾接受过实体器官移植者（淋巴瘤患者曾接受过异体干细胞移植或开始研究治疗前3个月内接受过自体干细胞移植）。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用DNV3 英文通用名:DNV3Injection 商品名称:NA 剂型:注射用无菌粉末 规格:80mg/瓶 用法用量:静脉滴注（IV），0.1mg/kg~MTD；首次输液时间约为60min（±10min），若首次输液无输液相关不良反应，则后续给药时间可缩短，最短不得低于30min；输液结束时，输液管必须以足够量的生理盐水进行冲洗。 用药时程:根据入组的剂量组给药DNV3，单次给药后观察28天，再进入延长治疗，暂定每两周一次（Q2W）。
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 确定MTD，根据DLT的发生频率和性质以及所有的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）来评估DNV3的安全性和耐受性。 所有受试者从给药至完成停药随访期 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 单次给药阶段药代动力学指标、多次给药阶段药代动力学指标、免疫原性指标、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、t总生存期（OS）。 所有受试者从给药至完成停药随访期 有效性指标+安全性指标

1	姓名	石远凯	学位	医学博士	职称	教授
	电话	13701251865	Email	syuankaipumc@126.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100071	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京市	北京市
2	浙江大学医学院附属第二医院	袁瑛	中国	浙江省	杭州市
3	浙江省肿瘤医院	方美玉	中国	浙江省	杭州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2020-10-15

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 30 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；