上海HX008注射液（重组人源化抗PD-1单克隆抗体）I期临床试验-重组人 GM-CSF 溶瘤 II 型单纯疱疹病毒联合重组人源化抗 PD-1 单克隆抗体治疗晚期不可手术切除、标准治疗失败的实体瘤 I 期临床研究

登记号	CTR20210058	试验状态	进行中
申请人联系人	徐文滔	首次公示信息日期	2021-01-12
申请人名称	泰州翰中生物医药有限公司

登记号	CTR20210058
相关登记号	暂无
药物名称	HX008注射液（重组人源化抗PD-1单克隆抗体）
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期不可手术切除、标准治疗失败的实体瘤，主要为经过系统性标准一线治疗失败(疾病进展或不耐受)的晚期肝细胞癌患者
试验专业题目	重组人 GM-CSF 溶瘤 II 型单纯疱疹病毒（OH2）注射液联合重组人源化抗 PD-1 单克隆抗体HX008 注射液治疗晚期不可手术切除、标准治疗失败的实体瘤 I 期临床研究
试验通俗题目	重组人 GM-CSF 溶瘤 II 型单纯疱疹病毒联合重组人源化抗 PD-1 单克隆抗体治疗晚期不可手术切除、标准治疗失败的实体瘤 I 期临床研究
试验方案编号	OH2-I-ST-03	方案最新版本号	2.1
版本日期:	2020-10-21	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1
联系人姓名	徐文滔	联系人座机	010-89017000	联系人手机号
联系人Email	wentao_xu@lepubiopharma.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-松江区莘砖公路518号41号楼3层	联系人邮编	201600

评估HX008联用OH2方案的安全性，初步探索该方案的有效性（ORR和12个月OS率）

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿签署知情同意书，了解本研究并愿意遵循而且有能力完成所有试验程序 2 男女不限，年龄≥18岁(以签署知情同意书当天为准) 3 经过至少一线的系统性标准治疗失败(疾病进展或不耐受)的实体瘤患者。 4 针对肝细胞癌患者需满足：病理诊断为HCC巴塞罗那分期B期或C期，对局部治疗或根治性疗法不适用或复发难治 5 既往系统性治疗结束距本研究首次用药需≥2周，既往任何针对靶病灶的局部治疗治疗结束距本研究首次用药需≥4周 6 能提供石蜡包埋的肿瘤组织，或未染色的肿瘤组织切片 7 首次给药前7天内美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分体能状态为0或1 8 预计生存期至少 3 个月 9 针对肝细胞癌患者，Child-Pugh 评分 ≤ 7 10 根据实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)，受试者须有至少1个颅外可测量靶病灶，且该病灶适于瘤内注射(能满足瘤体内注射1mL容量的要求)；如果先前的放射病灶作为靶病灶，则该病灶必须在放射治疗后出现影像学进展，如果有至少1个其他可测量的靶病灶，则可将以前的放射病灶作为非靶病灶进行随访 11 针对无症状的CNS转移或经过治疗无症状的CNS转移患者，须经MRI/CT检查临床稳定/无疾病进展超过4周，并且至少4周内无需类固醇药物和/或其他针对CNS转移进行治疗，则可以入组 12 针对需要对症治疗的骨转移患者，需要接受治疗，且在入组前对症治疗药物和其剂量需调整到最优并维持4周以上 13 有适宜的器官及造血功能，根据以下实验室检查：n血常规指标 (检测前的14天内不允许给予任何血液制品、造血细胞生长因子(如：粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、促红细胞生成素）及其他纠正血常规异常的药物)n？ 白细胞绝对计数(WBC)≥3.0x109/L；n？ 中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5x109/L；n？ 血红蛋白≥80g/L；n？ 血小板≥75x109/L；n血生化指标(检测前的14天内未接受过白蛋白输注)n？ ALT和AST＜5倍 ULN；n？ 血清总胆红素(TBIL)≤1.5倍ULN；n？ 白蛋白≥29g/L；n？ 血清肌酐≤1.5倍正常值上限(ULN)或肌酐清除率 (clearance of creatinine, CCr)≥50mL/min(Cockcroft-Gault公式)；nPT超出正常水平范围上限值≤6秒或者凝血酶原时间(PT)的国际标准化比率(INR)≤2.3；n尿蛋白 14 乙肝患者必须在本研究签署知情同意书前完成至少4周的抗乙肝病毒治疗，筛选期HBV病毒滴度 (qPCR)需＜100 IU/mL，接受拉米夫定、替比夫定治疗的患者需要在本研究首次给药前至少7天停用拉米夫定、替比夫定或更换其它抗乙肝病毒治疗(如：恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、阿德福韦酯)；丙肝患者若参与本研究期间可以接受HCV直接抗病毒药物治疗，则入组时不对HCV病毒滴度做限制 15 男性受试者和育龄期女受试者应同意从签署知情同意书开始直至最后一次给药后3个月内采取有效的，被研究者认可的避孕措施
排除标准	1 首次使用本研究药物前5年内曾诊断为任何其他恶性肿瘤的患者，除外具有低转移风险和死亡风险的恶性肿瘤(5年生存率＞90%)，如经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌及其他原位癌 2 以往治疗的不良反应未能恢复至CTCAEv5.0等级评分≤1级，除外脱发和入选标准中特殊项(如血红蛋白、AST、ALT、INR) 3 有肝性脑病史者 4 患有活动性(过去2年内需要系统性治疗的)、或有病史且有可能复发的自身免疫性疾病的受试者(如：系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化，系统性血管炎等)。但允许患以下疾病的受试者入组：n？ 接受固定剂量胰岛素治疗且病情稳定的I型糖尿病患者；n？ 只需接受激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症，或桥本氏甲状腺炎患者；n？ 无需进行全身治疗的皮肤疾病(如湿疹，占体表10%以下的皮疹，无眼科症状的银屑病等) 5 预期在本研究期间包括28天筛选期有重大手术的患者 6 入组前14天内或已知研究期间需要接受全身用皮质类固醇(剂量相当于＞10 mg 泼尼松/天)或其他免疫抑制药物治疗的受试者；以下情况允许入组：n？ 允许受试者使用局部外用或吸入型糖皮质激素；n？ 允许短期 (≤7天) 预防性使用皮质类固醇(例如治疗造影剂过敏)或用于治疗非自身免疫性疾病(例如接触性过敏原引起的迟发型超敏反应) 7 骨转移需要对症治疗但未经治疗或在入组前最佳对症治疗方案(双膦酸盐或RANK-L抑制剂治疗)及剂量未维持4周以上的患者 8 通过适当干预后无法控制的胸腔积液、心包积液或仍需经常引流腹水(每月一次或更频繁) 9 既往6个月内出现过门静脉高压导致的食管或胃底静脉曲张出血事件。首次给药前3个月内已知的内镜检查存在重度(G3)静脉曲张。有门静脉高压证据(包括影像学检查发现脾大)，经研究者评估出血风险高者 10 既往6个月内有：控制不良的心律失常(包括QTc间期男性≥450 ms、女性 ≥470 ms) (QTc间期以Fridericia公式计算)；纽约心脏协会分类III/IV级心力衰竭病史；严重的动、静脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作、肺动脉栓塞、深静脉血栓或其它任何严重血栓栓塞的病史。 11 6个月内门静脉主干癌栓同时累及对侧门静脉分支，或同时累及肠系膜上静脉。下腔静脉癌栓 12 既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆，依从性差者，或存在外周神经系统障碍者 13 伴有活动性消化性溃疡、肠不全梗阻、消化道活动性出血、穿孔的患者 14 患有间质性肺疾病、非传染性肺炎、肺纤维化、急性肺疾病的患者；活动性肺结核(TB)，正在接受抗结核治疗或者首次给药前1年内接受过抗结核治疗者 15 未控制稳定的系统性疾病，包括但不限于心脑血管疾病、糖尿病、高血压 16 有感染人类免疫缺陷病毒病史，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史，或干细胞移植史 17 首次给药前4周内有严重感染者，或前2周内出现活动性感染需要静脉输注抗生素治疗的患者 18 已知受试者既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体，对已知对任何HX008注射液组成成分发生严重过敏反应者，或对疱疹病毒及药物成分过敏患者 19 处于单纯疱疹病毒复发感染期，并存在相应的临床表现，如口唇疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹性皮肤炎、生殖器疱疹等 20 首次给药前4周内参加过其他药物临床试验 21 研究者认为除以上条件外的其他原因不适合参加该试验的受试者

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:HX008注射液（重组人源化抗PD-1单克隆抗体） 英文通用名:HX008 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:10ml：100mg/瓶 用法用量:给药途径：静脉滴注用药频次：每三周给药一次（q3W）剂量：200mg/人/次固定剂量 用药时程:60min(±15min)
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）注射液（Vero细胞） 英文通用名:RecombinantOncolyticHSV2(OH2)TherapeuticInjecta(VeroCell)forHumanUse(rHSV2hGM-CSF) 商品名称:OH2注射液 剂型:10^7CCID50/ml 规格:1ml/支 用法用量:注射前根据操作规程复溶。选择肿瘤病灶进行瘤内注射。靶注射病灶长径≤1.5cm最多注射1ml；＞1.5cm至≤2.5cm最多注射2ml；＞2.5cm至≤5.0cm，最多注射4ml；＞5cm最多注射8ml。如果注射体积超过单个病灶限定容量的，可选择另一个靶病灶注射。注射过程中应严格执行无菌操作的原则。 用药时程:每3周1次，最多6个治疗周期。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 按照RECISIT标准评价受试者用药后由研究者评价的ORR和12个月OS率 自签署知情同意书至患者结束研究 有效性指标 2 生命体征；ECOG体能检查；实验室检查（血常规、血生化、尿常规、便常规（可选）、凝血功能）；12导联心电图；AE、治疗期不良事件（TEAE）、SAE。 自签署知情同意书至患者结束研究 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 按照RECISIT标准评价受试者用药后由研究者评价的：DCR；DOR；PFS；OS 自签署知情同意书至患者结束研究 有效性指标

1	姓名	任正刚	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	021-64041990	Email	ren.zhenggang@zs-hospitai.sh.cn	邮政地址	上海市-上海市-徐汇区枫林路180号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属中山医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属中山医院	任正刚	中国	上海市	上海市
2	复旦大学附属肿瘤医院	沈晔华	中国	上海市	上海市
3	南昌大学第二附属医院	吴建兵	中国	江西省	南昌市
4	东方肝胆外科医院	王葵	中国	上海市	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属中山医院	同意	2020-11-11

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 54 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；