广州沃利替尼片I期临床试验-沃利替尼联用吉非替尼对非小细胞肺癌患者的研究。

登记号	CTR20140879	试验状态	进行中
申请人联系人	陈剑锋	首次公示信息日期	2015-03-24
申请人名称	和记黄埔医药（上海）有限公司

登记号	CTR20140879
相关登记号	CTR20130115;CTR20132996;CTR20140736
药物名称	沃利替尼片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	非小细胞肺癌
试验专业题目	临床Ib期针对EGFR+且治疗后进展的非小细胞肺癌，评估沃利替尼合并吉非替尼的安全性、代谢和初步疗效。
试验通俗题目	沃利替尼联用吉非替尼对非小细胞肺癌患者的研究。
试验方案编号	D5080C00001	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	陈剑锋	联系人座机	021-20673222	联系人手机号	暂无
联系人Email	jianfengc@hmplglobal.com	联系人邮政地址	中国上海市浦东新区张江高科技园区哈雷路917弄4号楼	联系人邮编	201203

在经EGFR TKI治疗后进展的NSCLC患者中，评估AZD6094与吉非替尼联合治疗的安全性和耐受性，并对AZD6094与吉非替尼联合治疗的2期研究建议剂量（RP2D）进行评估。

试验分类	安全性	试验分期	I期	设计类型	平行分组
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 NA岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在进行任何研究特定程序前，患者均应提供知情同意书。如果患者拒绝参与任何自愿性的探索研究和/或试验相关的遗传学研究，不得对患者进行任何处罚或者使其利益受损，并且在研究的其他方面也不得将其排除在外； 2 年龄为18岁及以上的男性或女性； 3 经组织学或细胞学确认为局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，这些患者具有已知与EGFR-TKI药物敏感性相关的EGFR突变，（包括外显子19缺失，L858R、 L861Q、 G719X），在剂量扩展期，由中心实验室确认肿瘤患者的cMet测试结果必须为阳性。安全性导入期：EGFR突变阳性。当地EGFR测试结果可接受；扩展期：EGFR突变阳性且cMet-阳性。cMet测试由中心实验室执行； 4 既往接受过连续EGFR-TKI药物治疗，例如吉非替尼或埃罗替尼，并且在治疗阶段发生有影像学记录的疾病进展。在入选本研究之前，所有患者必须在最近一次治疗给药中记录有影像学进展。必须是已接受一种EGFR-TKI类药物并持续3个月取得客观临床获益（CR/PR）或病情稳定（SD）的患者，以及后续再治疗过程中出现影像学证实的进展的患者。此外，受试者还可能接受过其他各线治疗； 5 至少1个病灶（以前未接受过放射治疗，在筛选期间没有接受活检）可在基线时准确测量，用计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检查确定这个病灶的最长直径≥10 mm（除淋巴结外，淋巴结的短轴必须≥15 mm），这个病灶适合准确重复测量； 6 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态0至1，在前2周期间无恶化，最短寿命预期为12周； 7 在开始给药之前，女性应同意采取充分的避孕措施，不应处于哺乳期，并且妊娠测试结果必须呈阴性，具有生育能力的女性或无生育能力的女性应给出筛选时满足以下证据中的一项的证据：绝经后的定义为，年龄大于50岁，且停止所有外源性激素治疗后已停经至少12个月；文件记录通过子宫切除、双侧卵巢切除术、或双侧输卵管切除术（但不包括输卵管结扎）进行不可逆的手术绝育；对于年龄低于50岁的女性，如果她们在停止外源性激素治疗后已停经至少12个月，并且血清卵泡-刺激激素（FSH）和促黄体生成素（LH）水平在机构所制定绝经后范围以内，则将其视为绝经后女性； 8 性行为活跃的男性患者应同意使用屏障类型的避孕措施，即避孕套； 9 如被纳入遗传学研究，患者必须提供遗传学研究的知情同意；
排除标准	1 接受过任意以下干预：研究治疗首次给药前约5个半衰期以内（例如，8日以内使用埃罗替尼、吉非替尼或afatanib，10日以内使用dacomitinib）使用一种EGFR-TKI药物治疗；研究治疗首次给药14日以内使用治疗晚期NSCLC的任何具有细胞毒性的化疗药物、研究药物或其他抗癌药物（不管是之前的治疗方案还是临床研究）；在接受AZD6094首次给药之前正在接受已知为CYP1A2强抑制剂的药物治疗的患者（或在首次给药前至少2周时无法停止使用）；既往或当前使用AZD6094治疗或另一种cMet抑制剂治疗（例如，foretinib、克唑替尼、卡博替尼、onartuzumab）。针对非癌症相关疾病合并使用激素（例如，针对糖尿病的胰岛素和激素替代治疗）可接受； 2 研究治疗首次给药前1周以内为了缓解病情的局部放射治疗，对于接受超过30％骨髓放射治疗的患者或大范围放射治疗的患者，必须在研究治疗首次给药≥4四周前完成； 3 研究治疗首次给药前4周内重大手术（不包括血管通路的建立）或显著创伤，或预期在研究期间具有重大手术需求； 4 除脱发和CTCAE 2级既往化疗相关神经病变以外，研究治疗开始时任何既往治疗和/或因研究前组织活检引起的大于CTCAE 1级的未消退毒性反应； 5 基线时根据RECIST v1.1患有非可测疾病。确保患者能够完成研究的可评价期，疾病进展的评估可根据RECIST v1.1标准进行，并且对于基线时患有可测疾病的患者可汇总应用OR的相关治疗决策； 6 存在其他活动性癌症，或具有≤5年的针对侵袭性癌症的治疗史。至少3年之前接受过明确的局部治疗、且被认为不太可能复发的1期癌症患者符合入选资格。和患有非-黑色素瘤皮肤癌病史的患者一样，之前已接受治疗原位癌（即，非侵袭性）患者均符合入选资格； 7 当前软脑膜转移或脊髓压迫的患者。在经治疗、无症状、并且稳定（在开始研究治疗之前已持续至少4周不需要甾类激素治疗）的条件下允许脑转移的患者入选； 8 对于患有已知肿瘤血栓或深静脉血栓形成的患者，如果在低分子量肝素治疗持续≥4周后保持病情稳定则符合入选资格； 9 根据研究者的判断，存在重度或未控制的全身性疾病的证据，包括无法控制的高血压、肾脏移植、活动性出血体质，使患者不适合参与本试验，或会妨碍研究方案的依从性（根据研究者的观点）；包括活动性感染证据，包括乙型肝炎（HBV）表面抗原、丙型肝炎（HCV）抗体或人类免疫缺陷病毒（HIV）。不要求针对慢性疾病的筛选； 10 会妨碍患者接受研究药物的任何严重无法控制的医学病症或活动性感染，比如与频繁腹泻相关的病症； 11 以下心脏标准中的任意一项：三次重复测定心电图显示平均静息状态校正后QT间期（QTc）大于470毫秒；静息状态心电图节律、传导或形态方面的任何具有临床意义的异常，例如，完全左束支传导阻滞、三度传导阻滞、二度传导阻滞、PR间期大于250毫秒；增加QTc延长风险或心律失常风险的任何因素，比如心力衰竭、低血钾、先天性长QT综合征、QT延长综合征家族史或年龄低于40岁的不明原因的猝死家族史或任何已知会延长QT间期的合并药物治疗；控制不良的高血压（即，收缩压（BP）大于160 mmHg或舒张压大于100 mmHg，数值大于以上水平的患者必须在开始治疗前利用药物控制其血压）；心房纤维性颤动，静息状态心电图显示心室率大于100 bpm；有症状的心力衰竭 – 纽约心脏学会（NYHA）II-IV级；不稳定型心绞痛；急性心肌梗塞；控制不良的心绞痛（加拿大心血管协会II-IV级，尽管已采取药物治疗）；过去6个月中有过中风或短暂性脑缺血发作； 12 骨髓功能储备或器官功能不全，表现为以下实验室值中的任意一项：绝对中性粒细胞计数正常上限值（ULN）的2.5倍，或者存在肝转移的情况下ALT>正常上限值的5倍；如果没有肝转移，天冬氨酸氨基转移酶（AST）>正常上限值（ULN）的2.5倍，或者在存在肝转移的情况下AST>正常上限值的5倍；总胆红素（TBL）>正常上限值的1.5倍。在明确诊断患有吉尔伯托综合征（非结合高胆红素血症）的患者中，或在存在肝转移的情况下，总胆红素>正常上限值的3倍；肌酐>正常上限值的1.5倍，同时肌酐清除率小于50 mL/分钟（采用Cockcroft和Gault公式测定或计算），仅在肌酐大于正常上限值的1.5倍的情况下要求确认肌酐清除率； 13 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽试验药物或既往进行过肠切除术（严重妨碍AZD6094或吉非替尼的充分吸收）； 14 对AZD6094或吉非替尼的活性或非活性赋形剂过敏史，对化学结构类似于AZD6094或吉非替尼的药物过敏。无法进行MRI或增强CT检查； 15 既往ILD、药物诱导的ILD病史、需要甾类激素治疗的放射性肺炎、或任何临床活动性ILD表征。依赖于辅助供养的肺功能不全（通过临床检查或动脉血氧分压（PaO2） 16 根据研究者的判断，如果患者不太可能遵循研究流程、限制和要求，那么该患者不应参与本研究； 17 参与本研究的计划和实施的患者（适用于阿斯利康公司员工或研究中心的工作人员）； 18 曾被纳入到当前研究的患者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:沃利替尼片，英文名：Savolitinib 用法用量:片剂：规格200mg，口服，一日一次，600或800mg/天，用药时程：持续用药，只要患者持续显示临床获益（由研究者判断），并且不符合终止标准。 2 中文通用名:吉非替尼片，英文名：Gefitinib，商品名：易瑞沙 用法用量:片剂：规格250mg，口服，一日一次，250mg/天，用药时程：持续用药，只要患者持续显示临床获益（由研究者判断），并且不符合终止标准。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 不良事件 签署ICF到末次给药后28天 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 沃利替尼和代谢产物M2和M3，以及吉非替尼PK特征。 第1周期第一天及第15日 有效性指标+安全性指标 2 疾病控制率（DCR） 第12周和24周 有效性指标

1	姓名	吴一龙，医学博士	学位	暂无	职称	教授
	电话	020-83827812 - 21187	Email	syylwu@live.cn	邮政地址	广州市中山二路106号
	邮编	510080	单位名称	广东省人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	广东省人民医院	杨衿记	中国	广东	广州
2	北京肿瘤医院	方健	中国	北京	北京
3	上海市肺科医院	周彩存	中国	上海	上海
4	湖南省肿瘤医院	杨农	中国	湖南	长沙
5	江苏省人民医院	束永前	中国	江苏	南京
6	北京307医院	刘晓晴	中国	北京	北京
7	苏州大学附属第二医院	施敏骅	中国	江苏	苏州
8	广州医科大学附属第一医院	何建行	中国	广东	广州
9	吉林大学第一附属医院	李薇	中国	吉林	长春
10	复旦大学附属肿瘤医院	常建华	中国	上海	上海
11	哈尔滨医科大学肿瘤医院	陈公琰	中国	黑龙江	哈尔滨

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	广东省人民医院医学伦理委员会	修改后同意	2015-03-05

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 32 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2015-04-03；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；