广州AZD9291I期临床试验-评估AZD9291在肺癌患者的药代动力学研究

登记号	CTR20150563	试验状态	已完成
申请人联系人	董奇文	首次公示信息日期	2015-08-17
申请人名称	AstraZeneca AB/ 阿斯利康投资（中国）有限公司

登记号	CTR20150563
相关登记号	CTR20150571
药物名称	AZD9291
药物类型	化学药物
临床申请受理号	JXHL1400177
适应症	非小细胞肺癌
试验专业题目	评估AZD9291在晚期非小细胞肺癌患者中安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的、开放性I期研究
试验通俗题目	评估AZD9291在肺癌患者的药代动力学研究
试验方案编号	D5160C00018	方案最新版本号	5.0
版本日期:	2016-11-19	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	董奇文	联系人座机	021-60302288	联系人手机号	17381803100
联系人Email	qiwen.dong@astrazeneca.com	联系人邮政地址	四川省-成都市-四川省成都市人民南路三段1号平安财富中心4层	联系人邮编	610041

探究非小细胞肺癌中国患者在两个剂量水平（40 mg和80 mg）给药后AZD9291及其代谢产物的药代动力学特征；及患者在 两个剂量水平（40 mg 和80 mg）的安全性，耐受性及抗肿瘤活性。

试验分类	药代动力学/药效动力学试验	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在开展任何与本研究特定的操作、采样和分析之前，患者必须提供带有签名和日期的知情同意书。 2 年龄至少为18 岁。 3 经组织学或细胞学确诊的NSCLC。 4 不适合手术或放疗的局部晚期或转移性NSCLC 患者。 5 既往接受已批准的EGFR-TKI 例如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼持续治疗后有疾病进展的影像学依据；除此之外，或可接受过其他几线治疗。 6 从最初诊断开始后的任何时候，有明确记录的已证实的与EGFR TKI 敏感性相关的EGFR 突变（包括G719X，外显子19 缺失，L858R，L861Q）。 7 世界卫生组织（WHO）的体能状态评分为0-1，而且在过去的两周中体能无下降，预期寿命至少为12 周。 8 患者至少有1 个肿瘤病灶在基线检查时能够满足下列要求：既往未经过照射，并且可以准确测量，基线期最长径≥10mm（如果是淋巴结，要求短轴≥15mm），选择的测量方法适合进行准确且重复测量，可以是计算机断层扫描（CT）或磁共振扫描（MRI）。 9 如果是有生育能力的女性，应当采取充分的避孕措施。 10 男性受试者愿意采取屏障避孕措施，即避孕套。
排除标准	1 从EGFR-TKI（如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼）治疗到研究治疗首次给药，时间不超过8 天或5 个半衰期（取时间长者）。 2 在研究治疗首次给药前14 天内，患者曾在前一治疗方案或临床研究中使用过试验性药物或其他抗癌药物。 3 曾使用过AZD9291 或第三代EGFR-TKI 类药物（如CO-1686）。 4 研究治疗首次给药前的4 周内，曾行重大手术（不包括血管通路建立操作）。 5 研究治疗首次给药前1 周内进行限制照射范围的姑息性放疗；研究治疗首次给药前的4 周内，曾对30%以上骨髓进行放疗，或者开展过大面积射野放疗。 6 患者目前正在使用（或者不能在首次服用AZD9291 前至少1 周内停药）已知为CYP3A4 强效抑制剂或诱导剂的药物或草药补充剂（附录H）。 7 停用其他试验性药物的时间不到该药的5 个半衰期。 8 在开始研究治疗时，既往治疗的未恢复毒性超过不良事件的通用术语标准（CTCAE）1 级（脱发除外），在既往曾出现含铂药物治疗相关神经病时，超过CTCAE 2 级。研究治疗开始时，既往治疗仍有未愈毒性反应，并且《不良事件通用术语标准（CTCAE）》级别超过1 级，但是脱发除外，既往铂类治疗相关神经病变可以放宽到2 级。 9 脊髓压迫或脑转移，无症状、病情稳定、研究治疗开始前不需要使用类固醇药物治疗满4 周者除外。 10 有任何提示患有重度或未控制的全身性疾病的临床依据，例如研究者认为患者不适合参加试验或者会影响患者对研究方案依从性的未控制高血压患者和活动性易出血体质患者，另外还有活动性感染，如乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。筛选期不要求排查慢性疾病。 11 在静息状态下，3 次心电图（ECG）检查得出的平均校正QT 间期（QTc）>470 msec。 12 各种有临床意义的心律、传导、静息ECG 形态异常，例如完全性左束支传导阻滞，III 度传导阻滞，II 度传导阻滞，PR 间期>250 msec。 13 可能增加QTc 延长风险或心律失常事件风险的各种因素，例如心力衰竭，低钾血症，先天性长QT 综合症，家族史中一级亲属有长QT 综合征或不到40 岁就不明原因猝死，可能延长QT 间期的各种合并用药。 14 有下列既往史：间质性肺病，药物性间质性肺病，需要类固醇治疗的放射性肺炎，临床上有活动的间质性肺病。 15 骨髓储备或器官功能不足，达到下列实验室数值：中性粒细胞绝对计数 2.5 倍正常上限（ULN），若有肝转移，丙胺酸氨基转移酶> 5 倍ULN；若无明确的肝转移，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）> 2.5 倍ULN，若有肝转移，天门冬氨酸氨基转移酶> 5 倍ULN；若无肝转移，总胆红素> 1.5 倍ULN，若有明确的Gilbert 综合症（非结合型高胆红素血症）或肝转移，总胆红素> 3 倍ULN；肌酐>1.5 倍ULN，同时伴有肌酐清除率 1.5 倍ULN 时，才需要检查肌酐清除率进行确认。 16 难以控制的恶心和呕吐，慢性胃肠疾病，患者无法吞咽药品制剂，曾行大范围肠切除术，可能影响AZD9291 的充分吸收。 17 患者有对AZD9291 活性成分或非活性辅料，化学结构与AZD9291 类似的药物或AZD9291 同类药物发生超敏反应的病史。 18 处于哺乳期的女性。 19 本研究的计划和执行人员（适用于阿斯利康员工或研究中心的员工）。 20 根据研究人员的判断，如果患者不能依从研究程序，规定和要求，则患者不能参与本研究因为患者不愿意遵守研究的各项流程、限制和要求，经研究者判定患者不应参加研究的。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:AZD9291 用法用量:片剂；规格80mg；口服，一天一次，每次80mg；用药时程：连续用药直至疾病进展或发生不可接受的毒性。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:AZD9291 用法用量:片剂；规格40mg；口服，一天一次，每次40mg；用药时程：连续用药直至疾病进展或发生不可接受的毒性。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 AZD9291和代谢产物的Cmax、tmax、λz、t1/2λz、AUC（0-24）、AUC（ 0-72 ）、AUC（0-t）、AUC、MRT及AZD9291的CL/F、表观分布容积 单次给药给药前至第120小时 有效性指标 2 代谢产物与药物的 比值及Css max、tss max、Css min、AUCss、RAC、CC1D8 max、t C1D8 max、CC1D8 min、AUCtau、谷浓度及药物的Clss/F 多次给药后第1 周期第8 天、第15 天和第2 周期第1 天 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 AE和SAE发生率与严重程度 签署知情至停药后第28天安全性随访 安全性指标 2 体格检查、WHO体能状态（包括脉搏和血压在内的生命体征）、12导联心电图、心动超声/MUGA（检查LVEF）、血液学检查、临床生化检查、尿液检验、合并用药 签署知情至退出治疗 安全性指标 3 疗效终点包括客观缓解率（ORR） 签署知情至进展 有效性指标

1	姓名	张力	学位	肿瘤学硕士	职称	主任医师
	电话	020-87343586	Email	zhangli6@mail.sysu.edu.cn	邮政地址	广东省-广州市-越秀区东风东路651号
	邮编	510060	单位名称	中山大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中山大学附属肿瘤医院	张力	中国	广东省	广州市
2	复旦大学附属肿瘤医院	曹军宁	中国	上海市	上海市
3	复旦大学附属肿瘤医院	常建华	中国	上海市	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2015-08-05
2	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2016-09-26
3	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2017-01-24
4	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2019-09-29

已完成

目标入组人数	国内: 24 ；
已入组人数	国内: 31 ；
实际入组总人数	国内: 31  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2015-08-24；
第一例受试者入组日期	国内：2015-08-24；
试验完成日期	国内：2019-09-27；