乳腺癌内分泌治疗药物：依维莫司 三重抗肿瘤作用
发布时间： 2022-04-28 19:47:47
近年来，新型乳腺癌内分泌治疗药物发展迅速，应用越来越广泛。今天，我们将为您带来它。mTOR(雷帕霉素靶蛋白)抑制剂-依维莫司详解。
依维莫司是一个mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）靶抑制剂能抑制肿瘤细胞的生长和增殖，抑制肿瘤的营养代谢和抗血管生成，起到三重抗肿瘤作用。
所以在了解依维莫司之前，先简单介绍一下，什么是mTOR抑制剂？
01/ 什么是mTOR抑制剂？
酪氨酸激酶介导的信号通路是调节细胞分裂和分化过程的重要信号通路。酪氨酸激酶介导的信号通路最终作用于细胞核调节转录因子的活性，受体和细胞核之间的传导也需要信号传导。两种非常重要的方法是RAS-MAPK 途径和 PI3K-Akt 信号传输方式。
在 PI3K-Akt 信号传输途径mTOR 是 Akt 重要底物，向上可通过负反馈调整 Akt 激活可以控制下游与翻译相关的各种蛋白质的磷酸化，调节细胞增殖。
mTOR由mTOR复合体1（mTORC1）和mTOR复合体2（mTORC2）组成。
◆ mTORC1
位于AKT下游，通过增强原癌基因的转录，促进血管形成等驱动肿瘤的形成。
它直接下游底物S6激酶（S6 kinase 1，S6K1）蛋白质、脂质和核酸生物通过增强糖酵解而合成。
另一个下游底物4E-BP1通过调整转录开始复合体EIF4f促进肿瘤细胞的增殖和生存，以及CDK4/6抑制剂起协同作用[1]。
◆ mTORC2
位于AKT上游，通过磷酸化AKT的S473调节细胞骨架蛋白的位点和生长迁移[2]。
02/ 一代mTOR抑制剂-依维莫司
一代mTOR2012年，抑制剂依维莫司于2012年被控制FDA与依西美坦联合治疗激素受体阳性，HER2晚期基因阴性乳腺癌患者。
但是因为依维莫司只是靶向的mTORC1复合体，而对mTORC2没有抑制作用，所以会导致mTORC2通过RAS-MAPK、S6K1/IGF-1R/PI3K等待通路负反馈激活AKT以及下游通道，从而影响单药疗效。
BOLERO-2研究表明，经非甾体AI治疗后，依西美坦 依维莫司能使患者成为患者PFS大大延长，从而提高内分泌耐药性。
联合安慰剂治疗依西美坦坦（4.1与个月相比，依维莫司与依西美坦组的中位无进展生存期（PFS）延长到11个月。研究结果促使了这一结果。FDA正式批准依维莫司的上市申请。
03/ 用药注意事项
依维莫司推荐乳腺癌治疗用量 10 mg/d，每天同时服药。如果你和食物一起服用，你应该总是和食物一起服用，否则你应该单独服用。建议用一杯水吞下，不要咀嚼或破碎药片。
对于轻度肝功能受损，推荐剂量 7.5 mg/d，中度肝功能损害推荐剂量为5 mg/d。此外合用 CYP3A4应将抑制剂或诱导剂减量至 2.5 mg/d 和增量至 15 mg/d 使用。
mTOR 介导信号通路在乳腺癌中高频激活，是治疗乳腺癌的重要目标。因此， 介导信号通路在乳腺癌中高频激活，是治疗乳腺癌的重要目标。mTOR 信号通路是乳腺癌治疗的热点。许多临床研究仍在进行中，在 中BOLERO-3 研究发现，依维莫司可以在一定程度上重建曲妥珠单抗对肿瘤细胞的敏感性，无进展生存，但不良反应也显著增加，临床试验的总生存仍在随访中。
此外 mTOR 抑制剂并不是所有的耐药乳腺癌患者都有显著的作用，什么样的人适合这种治疗也值得在未来找到，一些学者提出假设使用 mTOR 抑制剂治疗癌症患者的条件之一是，如果患者有 PI3KCA 突变可能是对的mTOR 使用抑制剂更敏感。