文章来源：医药魔方Pro

作者：肖恩

2022年3月18日，FDA正式批准淋巴细胞活化基因3（lymphocyte-activation gene-3，LAG-3）的“first-in-class”产品Opdualag用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者。本产品为抗性黑色素瘤。LAG-3单抗Relatlimab与抗PD-1单抗Nivolumab鸡尾酒疗法。临床试验结果表明，Opdualag联合治疗患者中位PFS相对PD-1单药显著延长，从4.6个月提高至10.1个月。Opdualag成功上市使LAG-3成为继CTLA-4、PD-1、PD-L1第四个上市免疫检查点靶点。

LAG-3它是一种跨膜蛋白，分子量约为70ku。其中，有4个外区Ig样结构域。D1由30个氨基酸组成的额外环（Extra Loop）赋予LAG-3与MHC II亲和力更大，更大CD4高约100倍。LAG-3结构中的连接肽（connecting peptide，CP）蛋白质水解形成游离LAG-3，不能与MHC II结合。细胞浆区由三部分组成：①丝氨酸磷酸化点可作为蛋白激酶C磷酸化底物；②多个谷氨酸/脯氨酸（glutamicacid/proline，EP）重复单元；③保守的KIEELE基序，是LAG-3下调T细胞功能的必需成分。

LAG-3结构：Immunological Reviews）

Frédéric Triebel20世纪80年代末，教授发现了LAG-3。随着进一步的研究表明LAG-3可以与MHC II蛋白结合，Triebel教授意识到LAG-3该领域前景广阔，于是于2001年成立Immutep，专门开发靶向LAG-3的药物。

LAG-3学术界和投资者对这一目标并不乐观术界和投资者对这一目标并不乐观。时间变了，随着百时美施贵宝的变化，（BMS）CTLA-4抑制剂Ipilimumab和PD-1抑制剂Nivolumab默克相继上市，默克相继上市PD-1抑制剂Pembrolizumab惠及患者，产业界先后押宝免疫检查点，LAG-3这再次映入人们的眼帘。LAG-3该领域的竞争非常激烈。

部分上市和研究LAG-3项目(来源:Nature Reviews Drug Discovery）

*Relatlimab已于2022年3月18日获批上市。

Relatlimab与Nivolumab临床II/III期数据公布后，曾为BMS匹兹堡大学医学中心肿瘤学家提供咨询服务Jason Luke这是一个具有变化意义的数据，他说

目前，LAG-3只批准了黑色素瘤的适应症，LAG-3其他疾病领域的表现仍有待观察

从被冷落到反击

BMS早在2010年就开始关注免疫检查点领域，并试图于2013年启动Relatlimab临床试验。

此前，BMS与其他公司临床前的数据一样，仅阻断LAG-3几乎没有活性。一些公司在晚期肿瘤患者中进行。LAG-3临床试验也没有观察到令人兴奋的结果，从那时起，业界就一直在关注这个行业。LAG-3兴趣平平。

转机出现在BMS宣布其中一项临床工作II/III期结果。Luke教授说：所有公司都有一个LAG-3抗体，这些公司已经放弃了。突然，他们又开始关注这些尘封已久的宝藏。BMS将LAG-3抑制剂Relatlimab与PD-1抑制剂Nivolumab鸡尾酒疗法用于治疗早期黑色素瘤。在实验中，714例以前未接受治疗的患者被随机分为两组，一组接受鸡尾酒疗法，另一组只接受Nivolumab治疗。随访期13个月后，鸡尾酒疗法中位PFS为10.1个月，而Nivolumab单药治疗的中位PFS仅为4.6个月。

临床试验的研究人员也是德克萨斯大学MD安德森癌症中心的肿瘤学家Hussein Tawbi看到这些数据我很兴奋，我们从未见过一种联合疗法比单一免疫疗法有如此显著的好处。

此前，BMS已经进行了抵抗PD-1单抗Nivolumab与抗CTLA-4单抗Ipilimumab临床试验。单独使用。单独使用。Ipilimumab 相比，Nivolumab 与 Ipilimumab 联合可延长PFS，获得更高的客观缓解率。CTLA-4联合疗法注定要与LAG-3疗法展开竞争RELATIVITY-047研究中，LAG-3联合治疗12个月PFS47%，和CheckMate 067研究中CTLA-449%的联合疗法差距不大。然而，59%接受。Ipilimumab与Nivolumab联合治疗患者有严重或威胁生命的不良反应，但在Relatlimab与Nivolumab在联合疗法中，这个值只有19%。Luke教授介绍：教授介绍：LAG-3联用组合的毒性特征比我们看到的要大CTLA-4组合要好得多。

目前Nivolumab与Ipilimumab联合使用是晚期黑色素瘤患者的标准治疗方案。根据以下几点。BMS估计约30%的患者只接受PD-1单一疗法以避免毒性反应。Luke教授说，这些新数据显示了新数据LAG-3联合疗法有望取代单一疗法。

然而，BMS新的组合疗法能从新的组合疗法开始吗？Nivolumab与Ipilimumab分一杯羹还需要时间调查。Nivolumab与Ipilimumab五年总生存率为52%。Luke我们希望有一个生物标志物能对病人进行分层。PD-1或者LAG-3表达升高的病人是对的Relatlimab组合疗法效果较好，有助于指导临床治疗方案的制定。Luke事实上，我们并没有看到这一点。

更大潜力

LAG-3另一个治疗潜力是其他肿瘤是否治疗LAG-3和PD-1联合疗法反应积极。BMS40多项临床试验包括非小细胞肺癌、肝细胞癌和结直肠癌。

Cheng临床前数据表明Relatlimab与Nivolumab共享提供了比单独使用更好的价值。长期以来，人们一直在寻找如何使冷肿瘤热，增强免疫系统功能，扩大治疗范围，提高效益水平。BMS预期同时被阻断T两个细胞免疫检查点可显著增强疗效。Cheng协同作用的潜力已经显露出来。

肿瘤根据免疫评分进行分类。肿瘤细胞周围有许多免疫细胞，肿瘤被定义为热肿瘤，反之亦然。免疫检查点抑制剂对大量热肿瘤有效，对冷肿瘤基本无效。（资料来源：Nature Reviews Drug Discovery）

然而，来自北卡罗来纳大学医学院的药理学家Adam Palmer对此表示怀疑。他认为，1 1>2的协同作用基本上是基于临床前研究结果。但这些结果可能受到实验室使用模型的干扰。尽管许多免疫肿瘤专家反对联合使用不能发挥协同作用的观点，但Palmer认为试图通过联合用药改变两种疗效较差的药物的结果往往是数亿美元的损失。

竞争激烈

目前，全球共有20多个全球LAG-3产品正处于临床试验阶段。Luke问：这些产品都一样吗？例如，根据和与，LAG-3结合不同的位点，这些抗体阻断LAG-3也可能不同于各种配体的能力。针对各种配体。LAG-3还有很多工作要做。他补充道。

后起之秀周围的双特异性LAG-3抗体之间的竞争将更加复杂。

今年1月举行LAG-3靶向药物开发峰会（LAG3 Targeted Drug Development Summit）上，来自MacroGenics的Paul Moore表示，PD-1×LAG-3双特异性抗体Tebotelimab可同时阻断单个T细胞上的两个免疫检查点提高了协同作用的可能性，其优点是靶向PD-1和LAG-3没有两种单抗联用。I期数据显示，Tebotelimab治疗弥漫性很大B细胞淋巴瘤 （DLBCL）的ORR达到53.8%。我们没有看到比例PD-1毒性更高Moore补充道。目前，，目前，MacroGenics已在推进Tebotelimab的II/III临床试验。值得一提的是，MacroGenics希望通过靶向B7-H3的抗体与Tebotelimab实现更好的临床效果（B7-H3它是许多肿瘤中表达的一种免疫调节因子。

同样在这次峰会上，罗氏报告了PD-1×LAG-3双抗RG6139细胞特异性优势。罗氏首席科学家Laura Codarri Deak认为，调节T细胞也是如此LAG-3，阻断LAG-3它可能会使更具免疫抑制作用。RG6139对PD-1亲和力高于LAG-3，优先激活肿瘤浸润T细胞结合。Codarri Deak我认为我们的双抗比联用更有选择性。我们可以避免靶向调节T细胞。”

Luke这意味着便利性是双抗的优势之一。在实际应用中，抗体输注时间等因素阻碍了抗体输注时间等因素PD-1、LAG-3、TIGIT和CD73联合使用，这就是多抗优势的地方。

Immutep正在开发一个基础LAG-3的新策略。Triebel并不抑制T细胞内的LAG-3信号通路，但要调节抗原，提出细胞功能。Triebel认为，T细胞是免疫系统的战士，但具有抗原呈现作用的树突状细胞才是将军。这些细胞就是这些细胞。T细胞部队提供能量、指导方向和杀伤证明。Immutep的候选药物Eftilagimod alpha由一种LAG-3融合蛋白组成，融合蛋白和蛋白质MHC II类蛋白结合。候选药物正在进行转移性乳腺癌、头颈鳞状细胞癌和非小细胞肺癌的临床试验，也希望通过化疗药物或Pembrolizumab联合使用提高疗效。

未来突破

截至目前，全球共有10余款PD-1/PD-L1单抗获批上市，为数十种肿瘤提供了新的治疗选择。由于单抗获批上市。CTLA-4作用机制更加复杂，开发机制更加复杂CTLA-4抑制剂的道路更加艰难。目前，世界上只有一种。CTLA-4单抗批上市。从研发产品数量来看，CTLA-4只有70个左右，远不如PD-1和PD-L1赛道火热。

作为第四批免疫检查点，LAG-3未来仍有许多不确定性。LAG-3第一个配体是抗原细胞上的抗原提成MHC II类蛋白。传统观点认为，和，和，PD-1类似，阻断LAG-3与MHC II相互作用可以恢复T细胞活性。然而，随后的其他配体使其产生。LAG-3生理意义变得更加复杂，需要进一步研究LAG-3对身体的影响。值得一提的是，4月18日发表于4月18日Nature Immunology上述最新研究表明，LAG-3无需与MHC II可以阻断分子作用TCR信号传导，抑制T细胞功能。LAG-3分子借助TCR-CD3复合物迁移到免疫突触，LAG-3结构中EP重复单元减少了免疫突触pH值，使酪氨酸激酶Lck从CD4或CD8共受体的解离阻断了共受体的解离-TCR进而抑制信号通路的传导T细胞活性。

MHC II蛋白、Galectin-3、 LSECtin和FGL1均可以与LAG-3组合(来源:Seminars in Immunology ）

这些发现被包围了LAG-3药物研发给未来带来了新的机遇和挑战。5-10年，LAG-3通道能否产生更多的抗癌突破值得进一步期待。

注：原文已被删除