自2017年首款细胞疗法获批以来，全球已有6款CAR-T治疗上市，但适应症均为血液瘤。推荐阅读：挺进二线！CAR-T细胞疗法的新进展

2021最新的全球癌症数据显示，约90%的癌症发病率是由实体瘤引起的。突破实体瘤的治疗困境仍然是细胞治疗面临的挑战之一：（1）缺乏肿瘤相关抗原，即有效靶点（2）肿瘤免疫逃逸机制导致CAR-T细胞转肿瘤微环境严重限制CAR-T(4)内源性治疗效果；T细胞抑制信号也会降低CAR-T抗肿瘤活性。

针对这些挑战，科学家们正在研究新的策略：（1）继续寻找和开发针对实体瘤靶点的实体瘤靶点CAR-T疗法；(2)重建CAR-T细胞，或开发双靶点CAR-T治疗方法，增强其对肿瘤抗原的识别能力；(3)改变给药方式，如肿瘤注射而非静脉注射，或改变给药方式CAR-T对细胞进行趋化因子或细胞因子修饰，加强T细胞转化和渗透能力；（4）与传统放化疗、免疫检查点抑制剂、疫苗、溶瘤病毒等多种疗法相结合（OV）通过直接增强等手段联用，通过直接增强T招募内源性免疫细胞并重塑细胞功能TME实现实体瘤治疗的效果。

与上述研究策略不同，美国梅奥医疗中心最近（Mayo Clinic）的Richard Vile 博士团队开发了一种新的策略，将OV装载在CAR-T在细胞疗法中（过去的研究是两种疗法，而不是装载），静脉注射到小鼠体内（过去主要是局部药物，如肿瘤、腹腔、颅内注射），发现小鼠体内实体肿瘤治愈效果高，无明显毒性；与未装载病毒相比CAR-T或者没有细胞疗法OV介导的TCR疗法，具有明显的抗实体瘤活性。

美国时间4月13日，相关论文关论文Science Translational Medicine，题目为“Oncolytic virus–mediated expansion of dual-specific CAR T cells improves efficacy against solid tumors in mice”。

OVs它是一种天然或通过基因工程改造的病毒，可以有选择地复制在肿瘤组织中，然后感染杀死肿瘤细胞或导致肿瘤细胞裂解，但对正常组织没有杀死作用。其对肿瘤的杀伤作用包括：直接裂解肿瘤细胞、原位疫苗和远端效应、诱导固有免疫、刺激适应性免疫反应、破坏肿瘤血管系统、改善抑制性微环境等。

研究人员选择了这项研究OVs水泡性口炎病毒或呼肠孤病毒装载在其中CAR-T在细胞中，治疗黑色素瘤小鼠模型。结果表明:(1)静脉注射改善。OV肿瘤传递方式，避免直接传递病毒，导致潜在肿瘤破裂出血或肿瘤组织脱落转移的风险； （2） 对病毒抗原有自然反应TCR特异性CAR-T体内细胞扩张；(3)诱导双特异性CAR-T细胞表型变化，从而增强抗肿瘤作用。

总之，黑色素瘤小鼠肿瘤模型的结果表明，与未装载病毒的结果相比CAR-T与细胞相比，装载了溶瘤呼肠孤病毒CAR-T细胞和水泡性口炎病毒（VSV）的CAR-T细胞产生类似的结果，增加CAR-T细胞的持久性和扩增效率显著提高了小鼠的生存率；这种策略可以通过这种策略来提高小鼠的生存率；TCR提供病毒抗原，扩大病毒抗原CAR-T细胞的疗效优于未装载病毒的细胞CAR-T或者没有细胞疗法OV介导的TCR疗法。

但治疗仍有局限性：（1）由于小鼠模型和人类模型CAR-T生物学特性存在显著差异，转化为医学需要开发与临床试验严格相似的动物模型；（2）需要进一步研究来确定负责加强淋巴结运输和改变内部分化和持久性程序的信号通路（3）OV呼肠孤病毒等类病毒尚未经监管部门批准，在联合申请过程中需要认真研究和探索。

小结

近年来，免疫治疗以蓬勃发展的趋势席卷了整个肿瘤领域，并在许多肿瘤品种中取得了巨大进步。肿瘤患者也迎来了春天。溶瘤病毒疗法作为肿瘤免疫疗法之一，经过多年的沉默，再次成为人们关注的焦点。溶瘤病毒的研究和开发越来越热，在世界各地注册了100多项治疗肿瘤的临床试验。目前，世界上有4种溶瘤病毒疗法，其中最广泛的主要应用是腺病毒（31%）、疱疹病毒（24%）、呼吸道自闭症（20%）和牛痘病毒（12.5%)等，其他研究还包括柯萨奇病毒等。

来源：头豹研究院

参考来源：

1.https://www.fiercebiotech.com/research/loading-car-t-cells-cancer-killing-viruses-fight-solid-tumors

1.DOI: 10.1126/scitranslmed.abn2231