作者：忆

帕金森病（PD）它是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见慢性进行性神经退行性疾病。它以大脑中多巴胺能神经元的进行性损失和路易小体的形成为特征，主要表现为运动迟缓、肌肉僵硬、震颤、姿势步态异常等运动障碍，常伴有嗅觉丧失、睡眠障碍等多种非运动症状，给患者及其家属带来巨大的身心负担。

据统计，PD全球约有1000万人受到影响，而且随着全球老龄化的加剧，PD病人数量将进一步增加。－关现象”（ON-OFF）是PD药物治疗后期并发症，其中开放是指药物治疗对患者有明显的治疗效果，患者可以锻炼；关闭是指患者在治疗一段时间后失去锻炼能力，这是由口服之间的低水平多巴胺引起的。

目前，PD治疗方法和手段包括药物治疗、手术治疗、运动治疗、心理咨询和护理，其中药物治疗是首选，是整个治疗过程中的主要手段。

全球50余款PD药物上市

这种创新疗法即将登陆中国

据药智网不完全统计，全球约有50种PD药品获批上市。根据不同的作用机制，已上市的。PD药物大致可分为抗胆碱能药物、促多巴胺释放药物、多巴胺替代药物、多巴胺受体激动剂、B单胺氧化酶抑制剂，儿茶酚－O－甲基转移酶（COMT）六类抑制剂。

抗胆碱能药物主要用于伴有震颤的抗胆碱能药物PD患者。

COMT抑制剂主要用作左旋多巴的辅助治疗，增加左旋多巴的疗效，减少左旋多巴的用量。适用于波动症状明显的重症PD患者是欧美和国内治疗指南明确推荐的辅助多巴胺治疗PD病人的一线药物。

MAO-B抑制剂是PD一线治疗药物主要用于早期治疗药物PD研究证实，患者通过抗氧化应激、抑制突触核蛋白凝集、减少细胞凋亡和神经营养来保护神经元。一些临床试验表明，它可能会延迟PD进展。

PD药物分类、作用机制和代表性药物

而且，近年来，全球监管机构也批准了几项PD药物（详见下表），包括第三代药物COMT抑制剂Ongentys、MAO-B抑制剂Xadago，还有其他传统PD新型药物。

此外，Insightec公司的Exablate Neuro设备于2018年被FDA主要用于治疗震颤的批准PD，2021年11月又被FDA晚期批准治疗活动性、僵硬或运动障碍症状PD病人。此外，值得一提的是，Exablate Neuro采用聚焦超声波精确定位和消融苍白球，无需切口或植入大脑，比侵入性手术感染风险小。

近几年获批PD药物

• Ongentys是一种新型、口服、选择性、长效、外周COMT抑制剂通过减少左旋多巴在血液中的分解来保护左旋多巴，使更多的左旋多巴能够到达大脑，延长其临床效果，帮助患者控制运动症状。2016年6月，该药被欧盟批准为左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂的辅助疗法，用于接受这些组合疗法不能稳定剂末运动波动PD成人病人。2020年4月，Ongentys 25mg和50mg胶囊剂被FDA批准作为左旋多巴/卡比多巴的辅助疗法，用于经历运动波动的辅助疗法PD病人，成为第一被FDA每天批准一次COMT抑制剂。
• istradefylline是口服给药的选择性腺苷A2A受体拮抗剂(腺苷是一种广泛分布于人体的神经调节剂，大脑中腺苷A2A受体存在于基底神经节中，在运动控制中起着重要作用，PD患者基底神经节有退化或异常)。2013年5月，istradefylline在日本上市，用于左旋多巴制剂治疗PD患者，改善疗效下降现象Nouriast。20192008年8月，该药在美国被批准为左旋多巴/卡比多巴的附加疗法，用于体验OFF”事件的PD成人病人，品牌名称Nourianz。
• Inbrija是利用Acorda的ARCUS该平台旨在为肺部提供精确剂量的左旋多巴干粉制剂。2018年12月，FDA批准接受卡比多巴/左旋多巴治疗PD关闭期（OFF）间歇性治疗。值得一提的是，Inbrija是第一个获得监管批准的吸入性左旋多巴，该药方便患者自行操作，适用于监管批准的吸入性左旋多巴。OFF按需治疗。按需治疗。
• Kynmobi舌下膜剂是一种新剂型的阿扑吗啡(阿扑吗啡是一种多巴胺D2受体激动剂，用作OFF2020年5月，事件急救药品)FDA批准用于PD急性间歇治疗患者运动症状波动。值得一提的是，Kynmobi帕金森病是第一个也是唯一速治疗帕金森病的人OFF舌下事件疗法，每天最多可使用5次。
• Northera它是一种合成的儿茶酚胺，通过脱羧直接转化为去甲肾上腺素，提高了中枢和外周神经系统去甲肾上腺素的水平。

此外，值得一提的是；最近；CDE官网显示，Zambon S.p.A/精鼎医药「沙芬酰胺片」接受进口申请。沙芬酰胺是高选择性、可逆的第三代B型单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂具有多巴胺能和非多巴胺能的双重机制，原研药Xadago于2017年3月被FDA帕金森病患者被批准作为一种附加治疗药物，服用左旋多巴/卡比多巴并关闭期发作。它已成为美国十多年来第一个被批准用于治疗帕金森病的新化学实体。如今，中国的上市申请或受理为国内患者带来了新的治疗选择。

多种新疗法正在研究中

艾伯维ABBV-951进展最快

此外，目前世界上还有很多在研究的车型PD新疗法，详见下表。

部分在研PD疗法

• ABBV-951它是左旋多巴前药和卡比多巴前药的持续皮下输注溶液用于治疗运动症状不受口服药物控制的晚期PD患者。已公布的药物与口服左旋多巴/卡比多巴头对头优势三期研究M15-736结果显示：ABBV-951在减少晚期PD患者的运动波动在统计上优于口服LD/CD，到达主要终点。
• mesdopetam是一种新型多巴胺D3受体拮抗剂被开发用于受体拮抗剂PD预防和治疗左旋多巴诱导的运动障碍（LID），以及帕金森病精神病的治疗（PDP）。已完成的1b期和2a期临床项目数据显示：正经验LID的PD患者中，mesdopetam治疗大大改善了临床相关终点，减少了临床相关终点PD患者经历运动障碍的时间延长了ON期间。2021年7月，益普生和IRLAB签订许可协议，取得许可协议，mesdopetam全球发展和商业化的独家权利。
• NE3107它是一种口服的小分子化合物，可以通过血脑屏障，具有抗炎、胰岛素增敏和ERK结合特点，可选择性抑制ERK和NFκB刺激炎症。临床研究表明，NE3107和左旋多巴一样，可以有效改善PD运动症状。此外，该药物应与左旋多巴联用比单独给予。NE3107或左旋多巴具有更大的运动活性。NE3107与左旋多巴结合使用可以减少左旋多巴诱导的运动障碍（LID）严重程度，但不会降低药物对运动症状的有益作用。今年1月，评估NE3107对PD潜在促运动影响患者的两期临床研究NM201（NCT05083260）完成第一例病人给药。
• CVN424是基于Cerevance公司药物发现平台发现的创新疗法，选择性靶向与帕金森病相关的多巴胺D2受体依赖性间接信号通路旨在产生与左旋多巴或脑深刺激相同的积极效果，避免不良反应。公布的两项临床研究结果显示，与安慰剂相比，治疗4周后剂量较高CVN424将“OFF”期改善1.3一小时，无运动障碍的ON时间增加了。此外，与其他与左旋多巴同时使用的辅助疗法不同，CVN424与安慰剂相比，白天嗜睡指标降低。
• DA01是拜耳集团全资下属临床试验阶段生物制药公司BlueRock公司采用多能干细胞产生多巴胺能神经元的疗法，2021年7月被用于多能干细胞产生多巴胺能神经元FDA授予治疗PD快速渠道资质鉴定，今年1月对晚期治疗药物进行评估PD患者开放标签一期研究完成首例患者给药。
• NBIb-1817是一款使用AAV2病毒载体携带表达人类芳香族的载体L－氨基酸脱羧酶（AADC）转基因的基因疗法旨在在脑细胞中表达AADC酶有助于将左旋多巴转化为多巴胺，从而改善患者的运动症状。2018年6月，该药被用于治疗。FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）用于治疗难以进行医学管理，有运动波动PD病人PD的1b期临床试验结果显示：晚期接受基因治疗1次的15人PD在患者中，14名患者在接受治疗3年后仍经历了疾病分类的改善。该药物不仅能不断改善患者的运动功能，还能减少患者对口服药物的需求。
• DNL201是一种小分子富亮氨酸重复激酶2(LRRK2）抑制剂可以调节溶酶体的功能（LRRK2基因突变是PD最常见的遗传原因之一)。2018年12月，Denali Therapeutics公司启动DNL201用于PD患者的1b期临床试验。
• PBT434新一代喹唑啉小分子药物旨在阻断喹唑啉α突触核蛋白的聚集和积累。神经病理学期刊Acta Neuropathologica Communications上述研究结果表明，在各种帕金森病动物模型中，PBT434预防铁介导的神经退行性疾病和α－突触核蛋白毒性的潜力。

联手布局

掘金创新疗法

据MarketsandMarkets最新的市场研究报告，2022年全球市场研究报告，PD治疗剂市场规模预计将从2017年开始42.42022年，亿美元增长到2022年56.9亿美元，年复合增长率为6.1％。近年来，越来越多的制药公司开业PD市场潜力，积极布局，PD药品市场与其他企业联合开发或引进PD新疗法。

• 20172011年11月，伦敦大学学院与伦敦大学学院Synpromics公司就中枢神经系统达成合作（CNS）生成一系列合成基因启动子，开发治疗PD基因疗法。
• 2018年8月，Axovant Sciences从Oxford BioMedica获得全球独家授权，开发推广PD基因疗法AXO-Lenti-PD（曾用名OXB-102）。
• 20192月，艾伯维和Voyager Therapeutics联合表示，将启动15亿美元的基因治疗项目，重点治疗PD还有其他同样的原因α－突触核蛋白异常积累引起的疾病。
• 2020八月，渤健和Denali Therapeutics达成协议，共同开发推广Denali的LRRK2小分子抑制剂DNL151，用于治疗PD。
• 2021年6月，Caraway Therapeutics与艾伯维达成独家合作和选择协议，开发和商业化Caraway靶向TMEM175小分子疗法。TMEM175是一种钾离子通道，对与与PD溶酶体功能与其他神经退行性疾病有关至关重要。
• 2021年7月，Ipsen与IRLAB签订独家许可协议，取得独家许可协议，D3受体拮抗剂mesdopetam全球独家开发和商业化权利用于治疗PD左旋多巴治疗后患者的运动障碍（LID）。
• 202112月，优时比宣布与诺华达成全球合作协议，共同开发和商业化优时比治疗PD研究疗法，包括潜在的first-in-class口服小分子α－突触核蛋白错误折叠抑制剂UCB0599(目前正处于临床开发的第二阶段)。
• 2022三月，翼思生物与STADA集团的英国BRITANNIA公司签署了独家许可协议，获得后者用于治疗PD阿扑吗啡皮下注射液在中国大陆、香港和澳门开发和商业化。