34月4日是世界肥胖日。肥胖已成为21世纪最重要的公共卫生问题之一，具有全球流行趋势。根据2020年底发布的《中国居民营养与慢性病报告（2020）》新闻发布会提供的数据，中国成年居民超重肥胖50%以上。肥胖是代谢性疾病的关键风险因素，其发病率在全球范围内呈上升趋势。根据中国人口的大型前瞻性研究数据，超重和肥胖与高血压、2型糖尿病、冠心病、中风和各种肿瘤的风险增加有关。

2022世界肥胖日的主题是肥胖防治，你们一起行动。近年来，人们开发了许多关于肥胖防治的方法，其中基于干细胞的治疗已成为肥胖治疗干预的前景策略。

日前，发表在《Obesity reviews》以上总结了间充质干细胞疗法在肥胖及其代谢综合征中的研究进展^[1]，它向人们展示了间充质干细胞在各种肥胖代谢并发症中的临床应用潜力。

肥胖和肥胖并发症

肥胖是一种复杂的多因素疾病。过量摄入营养会导致皮下和内脏脂肪沉积，导致脂肪细胞肥大和全身代谢紊乱。当沉积超过脂肪细胞的储存能力时，脂肪组织就会重塑。

在肥胖中，脂肪组织的异常重塑会导致脂肪组织分泌的细胞因子、激素和代谢紊乱，导致肝脏、骨骼肌、心脏、胰腺等内脏组织的异位脂质沉积，导致葡萄糖和脂质代谢受损，全身胰岛素抵抗，II糖尿病和心血管疾病发生发展的风险增加。

间充质干细胞对肥胖代谢并发症

动物实验证实，间充质干细胞（MSCs）在减肥和改变脂肪组织组成方面具有巨大的治疗潜力，可以提高胰岛细胞的活力和功能，降低血糖，提高胰岛素敏感性，恢复肝功能，改善血脂异常，减少炎症细胞因子，减少氧化应激。这些特征使得越来越多的研究人员关注干细胞疗法。

间充质干细胞是成纤维细胞样多能细胞，其特点是自我更新能力和分化为中胚层来源细胞类型的能力，包括脂肪细胞、软骨细胞和成骨细胞。

间充质干细胞可以分泌大量的生物活性分子，如生长因子、细胞因子和趋化因子，具有自分泌和旁分泌活性、免疫调节和免疫抑制的特点。研究证实，干细胞疗法可以有效地改善与肥胖相关的各种代谢并发症，如全身胰岛素抵抗、II糖尿病、女性不孕、血管疾病和非酒精性脂肪肝。

图1来自文献[1]：脂肪源干细胞对葡萄糖稳定性和肝功能的作用机制。脂肪源干细胞疗法能有效恢复血糖状态，即促进胰岛素产生，提高胰岛素敏感性。此外，脂肪源干细胞的移植可以通过减少炎症、细胞凋亡和肝细胞再生来逆转肝脂肪变性。

图2来自文献[1]：脂肪来源的干细胞在改善血脂、减少动脉粥样硬化和恢复卵巢功能方面的作用机制。

干细胞具有抗糖尿病作用

糖尿病是一种代谢性疾病，通常分为I型糖尿病（T1DM）或II型糖尿病（T2DM）。II糖尿病约占所有糖尿病病例的90%–95%、患者脂肪组织、肝脏、骨骼肌等外周组织胰岛素敏感性降低，胰岛素分泌逐渐减少。改变生活方式或药物干预只是症状治疗，不能提高胰岛素敏感性或β细胞功能障碍。因此，需要新的治疗方法来产生显著的抗糖尿病作用，克服糖尿病并发症。间充质干可分化为胰岛素，产生细胞（IPCs），对II糖尿病有治疗潜力^[2]。

胰岛素信号通路在调节脂肪和全身代谢方面发挥着重要作用。大规模的人群研究表明，肥胖是胰岛素抵抗的发展II糖尿病最重要的独立危险因素。在肥胖动物模型中，脂肪细胞通过炎症依赖和炎症非依赖机制引起和加重II糖尿病的病理过程。

多项研究表明，干细胞疗法正在维持葡萄糖稳态，缓解全身胰岛素抵抗和治疗II糖尿病是有效的^[3-4]。

一般来说，现有的研究表明，干细胞疗法具有抗糖尿病作用，不仅可以缓解早期糖尿病，还可以缓解慢性肾病、肝纤维化或脂肪变性、心血管并发症和女性不孕症等糖尿病的长期并发症。

肥胖女性复肥胖女性的卵巢功能

女性不孕症是一种全球性疾病，大多数不孕妇女表现出代谢异常，如全身胰岛素抵抗、II型糖尿病或血脂异常，通常伴有腹部肥胖或明显肥胖。

最近的新数据显示，干细胞对恢复肥胖女性的卵巢功能也有潜在的影响。间充质干细胞有助于血管生成，恢复卵巢中卵泡和黄体的数量。一项动物实验发现，干细胞注射提高了卵巢早衰大鼠的妊娠率^[5]。

干细胞具有抗动脉粥样硬化的作用

心血管疾病是人类发病率和死亡率不断提高的主要原因。高脂血症是心血管疾病的主要危险因素之一。控制血脂是预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的基石。干细胞能改善血脂，促进血管生成，抑制细胞凋亡，使高脂血症及相关心血管疾病正常化。

干细胞的抗动脉粥样硬化作用主要是分泌大量的旁分泌因子，如血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子等。^[6]。

高脂血症不仅是血管疾病发生发展过程中内皮功能障碍和炎症反应的危险因素，也诱导间充质干细胞的变化。间充质干细胞具有从血管外膜迁移到内膜的能力，并在内膜中分化为不同类型的细胞，分泌细胞因子，减少炎症，恢复内皮功能。研究表明，间充质干细胞可以通过分化为平滑肌细胞来稳定斑块，从而减少动脉粥样硬化的并发症。

干细胞对抗非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝患者多为不危及生命的脂肪变性，而5%–10%的患者会发展为非酒精性脂肪肝。虽然非酒精性脂肪肝的发病机制相当明确，但对该病没有令人满意的治疗方法。

间充质干细胞具有很高的分化潜力、自我更新能力、抗炎和抗氧化特性，作为肝脏再生的一种非常有前途的手段。

研究表明，脂肪来源的干细胞很容易分化为肝细胞样细胞（HLC）^[7]。分化肝细胞样细胞具有成熟肝细胞的功能特征，包括白蛋白分泌、尿素形成、糖原合成、LDL 摄入，细胞色素 P450酶活性和氨基甲酰磷酸合成酶的表达。

干细胞移植有助于肝脏再生和功能维持，并在体内引起免疫调节反应。它还可以通过增加抗氧化防御的酶活性来显示抗氧化特性。目前，干细胞治疗慢性肝衰竭的安全性和有效性I 期临床试验得到证实。

小结

越来越多的证据表明，间充质干细胞正在治疗与肥胖相关的代谢并发症，如全身胰岛素抵抗，II肝脂肪变性、不孕、血管疾病和全身炎症的治疗潜力。临床试验中未报告动物死亡或严重不良事件，临床前研究的成功促进了临床试验的进展。

一般来说，干细胞疗法是治疗肥胖代谢并发症的潜在策略，但仍需要大规模的临床试验来确认疗效，促进临床应用和发展。