整理：识林-Acorn

20222月24日，美国FDA小企业援助（SBIA）小组举办了题为以药代动力学为最终评价指标的小组ANDA提交的药物生物等效性研究网络研讨会介绍了药物生物等效性研究FDA2021年8月修订的同名指南的8个重大变化。该指南于2013年首次发布。

FDA确定的8项主要修

①更新澄清橙皮书中关于上市药品的参考（RLD）并参考标准品（RS）参考新指南；

②将研究人群扩展到性别（男性/女性）和年龄（儿童和老年人）；

③修订了如何根据释放机制和溶出曲线的相似性来评估缓释制剂额外剂量规格的比例相似性的建议；

④增加了对全身的依赖BE新剂型（即口腔崩解片、舌下、透皮制剂）章节；

⑤添加了关于替代给药方式的章节，包括通过鼻胃（NG）管或胃（G）管给药产品；

⑥在附录A增加了处理变异值的新章节；

⑦对高变异药物和窄治疗指数药物的参考标平均生物等效性方法的统计分析方法增加了两个新的附录；

⑧从2013年的指南草案中删除了与局部口服药有关的章节。

美国仿制药行业资深人士Bob Pollock指南中的一些变化将对未来产生影响BE研究产生了重大影响。受试者的选择（特别是与年龄和性别有关）一直是FDA但是FDA并没有真正做太多的工作来执行建议。关于这些标准，FDA这一直是一种向我展示证据的态度。现在的问题是，它只包括全男性团体（当研究药物同时推荐给男性和女性）或只包括18-55年龄组是否会受到质疑，在某些情况下不再被认为是支持BE这个决定是可以接受的吗？新指南指出，‘如果药物是针对男性和女性的，申请人应该在研究中包括相似比例的男性和女性，或者为支持单一性别群体的使用提供理由。’现在，‘理由’一词意味着FDA希望在申请材料中提供真正的科学依据，以支持不平衡的男女团体。

这个问题也出现在年龄组的选择中。该指南现在建议，如果药物主要用于老年人，申请人应包括尽可能多的60岁以上的受试者，如果研究不包括60岁以上的受试者，则应提供理由。此外，该指南还指出，一般来说，两种产品之间的成年人BE评估可用于支持儿科患者BE评价。如果药物主要用于6岁以下儿科患者，申请人应证明从成人受试者那里获得药物BE研究结果与儿科人群有关。FDA建议论证理由应包括支持适用于儿科人群的非活性成分的信息。

对于那些在疫情期间或疫情前在合同研究机构（CRO）那里进行BE对于研究型企业来说，一般受试者的招聘可能会遇到问题，更不用说更严格的要求了。此外，机构审查委员会（IRB）可能反对将老年患者纳入研究人群。许多人。CRO他们都位于大学城，那里的招聘往往来自年轻的大学年龄段。而且，由于新冠疫情持续，招聘变得更加困难，更难找到研究参与者。FDA你会开始严格执行年龄和性别标准吗？企业还需要考虑如果有招聘问题，如何知道受试者组是否会被接受？是否需要更长的时间才能开始研究，因为他们找不到符合推荐年龄和男女比例的自愿受试者？不符合要求FDA受试者人口统计变化的可接受原因是什么？证明成人受试者结果与儿科人群有关的可接受原因是什么？

另外Pollock还提出了一些可能对指南变化产生重大影响的问题，包括:

①再给药研究(这是过去常见的做法)不再被视为患者异常值的证据。FDA所有受试者生成的数据现在都需要包含在统计分析中。

②缓释产品规格较多BE考虑决定中规定的剂量比例。如果满足其他要求，似乎会给企业更多的处方空间。