CD33与AML

白血病严重困扰着人们的生活，威胁着人类的生命。我国白血病的发病率约为3-4人/10万人，在美国的发病率约为3人.9-15/10万人在英国的发病率约为40万人.7-12.1/10万人。

急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）它是最常见的白血病类型之一，常见于老年人，男性发病率高于女性。AML其特点是异常细胞生长迅速，积聚在骨髓和血液中，干扰正常细胞。常见的临床症状包括疲劳、呼吸急促、瘀伤、出血和感染风险增加。AML目前的主要治疗方法包括化疗和造血干细胞移植，如常用DA3 7方案，但部分患者治疗后仍会发展为复发难治，靶向药物和免疫治疗药物有望进一步改善晚期AML疗效和耐受性。

CD33是67KD糖基化跨膜蛋白属于唾液酸结合Ig样凝集素（Siglec）家族。CD33在交联或配体结合后激活，引导抑制信号，调节钙动员、细胞粘附、白血病细胞凋亡、髓系细胞成熟和细胞因子的产生。

CD33在AML中高表达细胞，90%AML白血病细胞表达CD33，而CD造血干细胞33（HSC）表面不表达，成熟的粒细胞和其他组织表面也不表达。恶性肿瘤细胞表面差异表达的特点使恶性肿瘤细胞表面差异表达CD33成为AML治疗靶点潜力巨大。

靶向CD33药物一览

作为AML一批企业相继布局了潜在靶点CD33药物研发，辉瑞目前的靶向CD33的ADC药物Mylotarg已获批上市，但是Mylotarg商业化之路可谓曲折。上市10年后，因安全问题独立撤市，2017年重新上市。ADC药物外，靶向CD33双抗药物和CAR-T细胞疗法也如火如荼。

（1）ADC药物

Mylotarg（Gemtuzumab Ozoganmicin，GO）是由抗CD33 IgG4单抗偶联卡奇霉素制成的4单抗偶联卡奇霉素ADC药品，由辉瑞公司开发，是世界上第一个上市公司ADC药物。Mylotarg与AML细胞膜表面CD33抗原结合后，经内吞入胞，释放卡奇霉素杀死AML细胞，DAR=4。

2000年，美国FDA加速批准Mylotarg治疗60岁以上，不适合细胞毒性化疗，复发后CD33阳性AML病人。然而，与化疗药物相比，因为Mylotarg辉瑞公司于2010年主动退市，临床效益不明显，肝损伤严重。Mylotarg调整给药方案，如减少一次性给药剂量，增加诱导周期和巩固周期，Mylotarg提高安全性和疗效。ALFA-0701试验结果显示，Mylotarg联合化疗联合化疗（柔红霉素和阿糖胞苷）AML中位无事件生存期患者（mEFS）化疗方案延长8个月(17).3m vs 9.5m）。2017年9月，Mylotarg获FDA批准再次上市，适应症包括新诊断的成人CD33阳性AML两岁以上儿童和成人难治性或复发性CD33阳性AML。

表：Mylotarg一览发展历程

SGN-CD33A是由Seagen Inc.开发的目标CD33 ADC药物，由CD33单克隆抗体可以通过蛋白酶切割Linker偶联焦苯二氮平（PBD）而成。PBD可与DNA小凹槽结合，阻断细胞周期，诱导细胞死亡。早期试验结果表明，SGN-CD33A联合DA3 7实现了78%的完全缓解率。然而，2017年，4名受试者在2017年，4名受试者在这里。Ⅰ期临床试验中因严重肝毒性死亡，最终死亡SGN-CD33A临床试验因安全问题全部停止。

(2)双抗药物

AMG330是安进研发的目标CD3和CD33的BiTE，BiTE是一种串联型scFv，由一个结合T细胞CD3的scFv结合肿瘤抗原scFv串联而成。AMG330一端连接T细胞表面蛋白CD3，作为T细胞受体CD3.复合物亚基，另一端可特异性识别肿瘤细胞表面抗原CD33，形成T细胞-BiTE-肿瘤细胞结合物，刺激T细胞开始杀伤肿瘤的机制。在安进2020年财报中，披露暂停另一款。CD3/CD33项目AMG673、暂停的原因或细胞因子释放综合征的风险较高（CRS），但AMG330仍在继续发展。

AMG330目前正处于临床实践中Ⅰ在一项早期临床研究中，试验纳入55例AML患者，包括42例可评估患者。实验结果显示，ORR19%（8/42），CR达7.14%(3/42)，但药物的临床风险尚未披露。

图：BiTE双抗分子示意图

数据来源：安进

AMV564是由Amphivena Therapeutics公司开发的一款CD3×CD目前临床上有33双特异性抗体Ⅰ期。AMV564可介导T细胞杀伤CD高表达的髓源性抑制细胞（MDSCs）骨髓中的白血病母细胞（AML leukemic blasts），但避免杀伤骨髓细胞，如中性粒细胞和单核细胞，具有独特的肿瘤杀伤能力和优异的安全性。

图：AMV564作用机制示意图

数据来源：Amphivena Therapeutics

（3）CAR-T细胞疗法

2018年成都总医院刘芳教授EHA和2019年ASH 分别披露了一个CLL1×CD33 CAR-T临床前及治疗Ⅰ早期研究数据。截至2019年底，刘芳主任团队已完成9例患者。CLL1-CD33 CAR-T细胞治疗，其中7人完全缓解（CR）。安全方面，8例患者出现CRS，但经过积极积极的治疗和用药，所有患者的并发症都得到了有效的控制。没有一个病人是因为没有一个病人。TRAE死亡。传奇生物旗下的。LB1901亦是一款CD33×CLL-1双靶点CAR-T细胞疗法，但临床数据尚未披露。

CD33在AML中高表达细胞，90%AML白血病细胞表达CD33，而CD造血干细胞33（HSC）表面不表达，成熟的粒细胞和其他组织表面也不表达。恶性肿瘤细胞表面差异表达的特点使恶性肿瘤细胞表面差异表达CD33成为AML极具潜力的治疗目标。目前，全球制药企业都是针对的。CD33的开发涉及ADC、双抗、CAR-T细胞疗法等，包括靶向治疗CD33的ADC药物Mylotarg退市和剂量调整后，国王于2017年回归，向世界证实没有真正的完美，只有不断的改进。也许这就是创新的真正意义，即不断接近真理，更近，更近，最终到达。