文 | 王婵

雄激素受体（AR）与新冠肺炎发病机制的相关性使得药业的发展成为可能（09939.HK）与海创药业（688302.SH）正在争夺国内首个新冠口服特效药的桂冠；另一方面，罗氏（Roche）、辉瑞（Pfizer）世界顶级制药公司正在开发雌激素受体（ER）投入巨大的小分子药物。

不仅限于AR与ER靶点和抗癌研究一直是全人类医学研究的重点，世界各地TOP 10制药企业的R&D资金流也不例外，肿瘤管道的推广成为制药企业发展的重中之重。今天，我们将整理全球TOP除了新冠之外，10制药企业的研发资金还投入了哪些领域？正在积极推进哪些项目？

我们将全球TOP2021年至2022年正在积极推进的项目管道，以适应症划分为肿瘤科、神经科、传染病等领域，通过公开数据收集进行系统整理，试图从世界顶级制药企业的资金流向人类医学研究可能的方向看到。

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在抗癌赛道上，医学投入最大，TIGIT疗法、ER降解剂成为热点

2021年，罗氏（Roche）年收入约714亿美元，公司拿出160亿美元作为当年R&D的投资资金，约占2021年年收入的23%。与前一年相比，R&D费用增加了14%。增加的R&D基金，罗氏（Roche）主要用于增加肿瘤和神经科学领域的投资。

罗氏作为一家大型跨国制药企业，（Roche）除肿瘤学和神经科学外，医疗业务还包括代谢学、血液学、炎症性肠病、传染病、眼科、呼吸系统疾病、妇女健康和罕见疾病。该公司目前将专注于临床实践Ⅲ新药管道，其中6条涉及肿瘤治疗，4条属于神经系统疾病，1条是炎症/免疫学相关药物管道。

▲ 罗氏药物管道进度(自截图)Roche年报）

罗氏肿瘤治疗TIGIT治疗断戟ER会不会成功地耗尽降解剂？

在这里，我们可以看到Roche在接下来的11条关键管道中，有一半来自肿瘤治疗领域，涉及弥漫性大型管道B细胞淋巴瘤（RG6026）、小细胞肺癌（RG6058）、乳腺癌（RG6114）、前列腺癌的抗性（RG7440）、过滤性淋巴瘤（RG7828）非小细胞肺癌（RG7853）。其中RG6058管线产品tiragolumab”Roche将增加研发力度，这是一种抗性TIGIT疗法。

TIGIT是T细胞免疫球蛋白ITIM结构域蛋白（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）在肿瘤免疫抑制中的作用和PD-1/L1类似，主要在T淋巴细胞表面表达，如细胞和自然杀伤细胞，是癌症免疫治疗的新兴热点。

研究发现，TIGIT免疫细胞的活性通过将抗原结合到肿瘤细胞表面的特定蛋白质中来降低。因此，抗体阻断TIGIT信号通路，可增强机体对癌细胞的免疫反应，提高抗肿瘤活性。TIGIT近年来，作为一种新兴的肿瘤学靶点，越来越受到国内外大药厂的关注。

Roche的“tiragolumab是美国的第一款FDA抗突破性疗法确定的抗突破性疗法TIGIT但是今年3月30日，Roche TIGIT联合开发方基因泰克在其官网公布，Tiragolumab在与PD-L1单抗Tecentriq小细胞肺癌的一线联合治疗（ES-SCLC）的Ⅲ在临床试验中，没有进展生存期（PFS）但是Tiragolumab非小细胞肺癌等癌症类型将继续进行试验。

不幸的是，5月11日，Roche宣布其“PD-L1 TIGIT非小细胞肺癌联合一线治疗（NSCLC）Ⅲ中期临床数据也没有达到PFS主要结局。对于许多抗肿瘤企业来说，这是对信心的一大打击。

除上述临床Ⅲ抗癌新药，Roche下一步还将重点推进giredestrant一项关键研究。giredestrant口服选择性ER(雌激素受体)降解剂（SERD），雌激素通过附着ER上促进HR乳腺癌阳性细胞生长，所以giredestrant让ER降解通过阻断这种功能来防止雌激素的作用，辅助治疗ER阳性、HER2阴性绝经后早期乳腺癌（eBC）患者。

诺华接力肺癌TIGIT与百济神州达成29亿美元合作

和罗氏（Roche）一样，诺华（Novartis）也在开发抗性TIGIT疗法。

2021年年底，Novartis与百济神州达成合作，获得合作TIGIT抗体疗法Ociperlimab主要海外权益。这项合作高达29亿美元，包括3亿美元的预付款，6~7额外支付1亿美元，里程碑支付接近20亿美元20~25销售额分成%。Ociperlimab两项针对肺癌Ⅲ正在进行临床试验。

早些时候，2021年初Novartis与百济神州宣布达成抗拒PD-1合作疗法替雷利珠单抗，合作总额也超过22亿美元。与此同时，Novartis也向FDA提交了替雷利珠单抗治疗食管鳞状细胞癌的申请。

ER降解剂的热量没有降低，阿斯利康的18条抗癌管道进入临床Ⅲ期

阿斯利康也是如此（AstraZeneca）也在开发ER降解剂药物——camizestrant，这是一种口服选择ER降解剂（ngSERD），目前处于临床阶段Ⅱ研究阶段。

总的来说，在肿瘤治疗方面，AstraZeneca在2021年-2022年，13个抗癌项目进入临床Ⅲ使公司处于临床阶段Ⅲ肿瘤治疗管线在研究阶段达到18条。

除了ER降解剂，AstraZeneca免疫检查点的抑制剂英飞凡和抗体偶联药物也在增加Enhertu及datopotamab、deruxtecan研发投入。

其中，英飞凡是联合SoC含铂化疗的PD-1/PD-L1免疫治疗已获得美国、欧盟和中国食品药品监督管理局的上市许可，用于治疗广泛的小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。

而Enhertu和datopotamab deruxtecan是AstraZeneca新一代与第一、第三作开发的新一代ADC药物，Enhertu被设计靶向HER2，以治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者，已在美国上市；datopotamab deruxtecan被设计靶向TROP2治疗非小细胞肺癌的靶点（NSCLC）三阴性乳腺癌（TNBC），正处于临床Ⅰ期。

辉瑞加入ER研小分子降解剂巨头一起开发降解剂Arvinas开发新的乳腺癌相关药物

乳腺癌似乎是辉瑞（Pfizer）除了新冠肺炎项目，药物治疗领域近年来一直是重点。该公司有四条针对乳腺癌不同阶段的管道:Ibrance（CDK4/6抑制剂)和ARV-471联合用药CDK2/4/6抑制剂KAT6A表观遗传修饰剂B7H4/CD3双特异抗体。

▲ 辉瑞药品管道进度(截图)Pfizer官方）

其中，ARV-471正是Pfizer巨大的小分子降解剂Arvinas针对合作发展ER辉瑞降解剂（Pfizer）预付超过6.5亿美元，向Arvinas投资3.5亿美元。ARV-471与CDK 4/6抑制剂Ibrance联合用药也已进入临床实践Ⅱ研究阶段，将进行测试ARV-471与Ibrance不同治疗线上转移性乳腺癌的疗效。

同时，Pfizer新一代开发CDK抑制剂旨在克服第一代乳腺癌治疗的耐药性。针对乳腺癌KAT6A表观遗传修饰剂和B7H4/CD3双特异抗体目前处于临床阶段Ⅰ期。

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对强生（Johnson