广州伊布替尼胶囊III期临床试验-伊布替尼联合皮质类固醇对新发慢性移植物抗宿主病研究

登记号	CTR20180639	试验状态	已完成
申请人联系人	刘媛媛	首次公示信息日期	2018-05-28
申请人名称	Janssen Research & Development, LLC/ Catalent CTS LLC/ AndersonBrecon Inc./ 西安杨森制药有限公司

登记号	CTR20180639
相关登记号	CTR20132625,CTR20132531,CTR20132169
药物名称	伊布替尼胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	新发慢性移植物抗宿主病（cGVHD）
试验专业题目	伊布替尼联合皮质类固醇对比安慰剂联合皮质类固醇治疗新发慢性移植物抗宿主病受试者的随机、双盲、III期研究
试验通俗题目	伊布替尼联合皮质类固醇对新发慢性移植物抗宿主病研究
试验方案编号	PCYC-1140-IM	方案最新版本号	修正案3
版本日期:	2019-02-06	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	刘媛媛	联系人座机	010-89045165	联系人手机号	17710441369
联系人Email	Yuanyuan.Liu@iconplc.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-大兴区亦庄经济开发区宏达北路8号宏达工业园3号楼3层	联系人邮编	100176

主要目的：在新发中重度 cGVHD 患者中评价伊布替尼联合泼尼松（A 组）相比安慰剂联合泼尼松（B 组）的疗效，疗效终点为第 48 周时根据 NIH 共识发展项目确定的缓解率（缓解者[CR 或 PR]的比例）。次要目的：在两个治疗组间比较下列终点：疗效：根据NIH共识发展项目（2014）的定义，第 24周时的缓解率（缓解者[CR 或 PR]的比例）；缓解持续时间（DOR）；第 24 周时类固醇剂量水平低于 0.15 mg/kg/日的受试者比例；至停用所有免疫抑制剂（除伊布替尼/安慰剂外）的时间；总生存期（OS）；Lee cGVHD 症状量表改善。安全性：安全性和耐受性；类固醇相关事件（例如高血糖症、高血压）发生率的差异。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	12岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 根据NIH 共识发展项目标准（2014，参见附录M，附录N 和附录O）确定新发中重度cGVHD。 2 曾接受异基因造血细胞移植。 3 需要接受皮质类固醇用于cGVHD系统治疗。 4 既往未接受过cGVHD治疗（包括体外光分离置换法[ECP]）。 5 参与者可以接受其他免疫抑制剂用于预防或治疗急性GVHD，但是如果受试者正在接受泼尼松预防或治疗急性GVHD，那么泼尼松的剂量必须≤0.5 mg/kg/日。 6 受试者可以在移植前接受BTK 抑制剂，用于治疗除cGVHD 之外的疾病，如白血病或淋巴肿瘤，但是在移植之后必须再未接受过BTK抑制剂。 7 ≥ 12 岁； 8 卡氏或兰氏（受试者 9 肾功能良好，定义为估算的肌酐清除率≥30 mL/min（Cockcroft-Gault公式） 10 肝功能良好，定义为： 总胆红素≤1.5×ULN（除非是非肝源性原因或由于Gilbert’s综合征所致）或者 总胆红素＞1.5×ULN至3.0×ULN（如果是因GVHD引起）。 11 正常的血液学功能定义为：嗜中性粒细胞绝对计数≥1.0 x 109/L，且7天不使用生长因子支持。血小板计数≥30 x 109/L，且7天不使用生长因子支持。 12 PT/INR＜1.5 x ULN ，且PTT（aPTT）＜1.5 x ULN (除非异常与凝血障碍或出血性病症无关）。若患者正在接受华法林或其他维生素 K拮抗剂治疗，则INR≤3.0（章节6.2.3）。 13 具有生育能力的男性和女性受试者需同意在研究期间以及末次研究药物给药后90天内使用一种高效避孕方法（如注射或植入激素联合口服避孕药、放置宫内节育器[IUD]、完全禁欲 、或伴侣不育）以及屏障法（如避孕套、宫颈环、避孕海绵等）。
排除标准	1 既往接受过任何cGVHD系统治疗，以下情况除外：签署知情同意书前72小时内接受过皮质类固醇治疗cGVHD； 2 无法开始服用剂量 ≥ 0.5 mg/kg/天的泼尼松来治疗 cGVHD； 3 cGVHD 的唯一临床表现是cGVHD 累及单个器官、生殖-泌尿系统。 4 在随机分组前≤28天内接受过任何研究药物。 5 随机分组前≤56 天接受过供体淋巴细胞输注（DLI）。 6 患有活动性、临床显著地心血管疾病，如未得到控制的心律不齐或3级或4级充血性心脏衰竭（按照纽约心脏病学会功能分级方法）；或在随机分组前6个月内有心肌梗死、不稳定心绞痛或急性冠脉综合征病史。 7 在随机分组前≤7 天内患有任何需要系统治疗的未得到控制的活动性全身感染或活动性感染。这不包括二级预防治疗控制良好的真菌感染、治疗已经得到控制的病毒再激活（例如CMV）、或者治疗或预防性治疗已经得到控制的低分级的中心静脉置管感染（例如表皮葡萄球菌）。 8 基础疾病进展或患有活动性移植后淋巴细胞增生性疾病。 9 有其他恶性肿瘤（不包括移植适应症的基础恶性肿瘤），以下除外：接受过根治性治疗的恶性肿瘤，并且在筛选前无活动性疾病持续时间在3年以上且治疗医师认为复发风险较低。接受过充分治疗、现在没有患病迹象的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣黑素瘤。充分治疗的宫颈原位癌，现无疾病的证据。 10 研究者认为受试者的并发疾病可能影响受试者的治疗和评价。 11 已知的出血性疾病（如冯维勒布兰德氏病或血友病）。 12 随机分组前6个月内发生过卒中或颅内出血。 13 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史。 14 患有慢性肝病的受试者的肝损害达到Child-PughC 级（附录E）的慢性肝病受试者。请注意急性cGVHD 引起的急性肝功能不全不适用Child-Pugh 分级评价。 15 活动性丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染。乙型肝炎核心抗体、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体呈阳性的受试者在随机分组前聚合酶链反应（PCR）结果必须为阴性。PCR阳性的受试者将被排除。 16 在随机分组前4 周内接种过活疫苗、减毒活疫苗。 17 随机分组前4 周内进行过大手术。 18 研究者认为可损害受试者安全性或者使研究结果面临不必要风险的任何危及生命的疾病、身体状况或器官系统功能障碍。 19 不能吞咽胶囊或患有吸收不良综合征、显著影响胃肠道功能的疾病、进行过胃或小肠切除术、有症状的炎性肠病或溃疡性结肠炎、部分或完全性肠梗阻。 20 需要接受强效CYP3A 诱导剂治疗的受试者没有参加研究的资格，除非计划换用CYP3A 诱导作用较弱的药物（附录D）。 21 在入选本研究时或在研究药物末次给药后3 个月内已妊娠、处于哺乳期或计划妊娠的女性受试者。在入选本研究时或在研究药物末次给药后3 个月内有生育计划的男性受试者。 22 不愿意或不能参加所有方案要求的研究评价和程序的受试者。 23 不能理解研究的目的和风险、不能提供签署了姓名和日期的知情同意书（ICF）并授权研究人员使用受保护的医疗信息（按照国家和地方受试者隐私法规）的受试者。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:伊布替尼胶囊 用法用量:胶囊；规格140mg；口服，每日一次，每次420mg，用药时程：连续服用，直至出现cGVHD进展、原发性恶性肿瘤复发、受试者开始另一轮cGVHD系统治疗或出现不可接受的毒性。 2 中文通用名:泼尼松 用法用量:片剂；规格5mg；口服，每日一次，每次1mg/kg，用药时程：连续服用，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或者受试者泼尼松剂量成功递减 3 中文通用名:泼尼松 用法用量:片剂；规格20mg；口服，每日一次，每次1mg/kg，用药时程：连续服用，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或者受试者泼尼松剂量成功递减 4 中文通用名:伊布替尼胶囊 用法用量:胶囊；规格70mg；口服，每日一次，每次70mg，用药时程：连续服用，直至出现cGVHD进展、原发性恶性肿瘤复发、受试者开始另一轮cGVHD系统治疗或出现不可接受的毒性，该剂量仅用于已经降低剂量、需要使用70mg剂量的受试者。 5 中文通用名:泼尼松片英文名：Prednisone商品名：PrednisoneHexal5mgTabletten 用法用量:片剂；规格5mg；口服，每日一次，每次1mg/kg，用药时程：连续服用，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或者受试者泼尼松剂量成功递减 6 中文通用名:泼尼松片英文名：Prednisone商品名：PrednisoneHexal20mgTabletten 用法用量:片剂；规格20mg；口服，每日一次，每次1mg/kg，用药时程：连续服用，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或者受试者泼尼松剂量成功递减

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:伊布替尼安慰剂 用法用量:胶囊；规格140mg；口服，每日一次，每次420mg，用药时程：连续服用，直至出现cGVHD进展、原发性恶性肿瘤复发、受试者开始另一轮cGVHD系统治疗或出现不可接受的毒性。 2 中文通用名:泼尼松 用法用量:片剂；规格5mg；口服，每日一次，每次1mg/kg，用药时程：连续服用，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或者受试者泼尼松剂量成功递减 3 中文通用名:泼尼松 用法用量:片剂；规格20mg；口服，每日一次，每次1mg/kg，用药时程：连续服用，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或者受试者泼尼松剂量成功递减 4 中文通用名:伊布替尼安慰剂 用法用量:胶囊；规格70mg；口服，每日一次，每次70mg，用药时程：连续服用，直至出现cGVHD进展、原发性恶性肿瘤复发、受试者开始另一轮cGVHD系统治疗或出现不可接受的毒性，该剂量仅用于已经降低剂量、需要使用70mg剂量的受试者。 5 中文通用名:泼尼松片英文名：Prednisone商品名：PrednisoneHexal5mgTabletten 用法用量:片剂；规格5mg；口服，每日一次，每次1mg/kg，用药时程：连续服用，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或者受试者泼尼松剂量成功递减 6 中文通用名:泼尼松片英文名：Prednisone商品名：PrednisoneHexal20mgTabletten 用法用量:片剂；规格20mg；口服，每日一次，每次1mg/kg，用药时程：连续服用，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或者受试者泼尼松剂量成功递减

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 缓解率[CR 或 PR] 48周 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 类固醇剂量减至低于0.15mg/kg/天的水平 24周 有效性指标 2 停用所有免疫抑制剂的情况（不包括伊布替尼/安慰剂）、缓解率 48周 有效性指标 3 整体生存期（OS） 从随机分组到死亡 有效性指标 4 安全性数据（不良事件、临床实验室检查和其他安全性终点） 从随机分组直至受试者死亡、退出研究、失访或申办者终止研究（以较早者为准） 安全性指标 5 缓解持续时间（DOR） 首次部分或完全缓解的时间直至cGVHD病情进展的时间 有效性指标 6 比较两个治疗组的Lee cGVHD症状量表评分改善情况 从给药至停用所有免疫抑制剂 有效性指标 7 第24周时的缓解率（缓解者[CR或PR]的比例） 24周 有效性指标

1	姓名	刘启发	学位	医学硕士	职称	主任医师
	电话	13602791429	Email	liuqifa628@163.com	邮政地址	广东省-广州市-白云区广州大道北1838号
	邮编	510515	单位名称	南方医科大学南方医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	南方医科大学南方医院	刘启发	中国	广东省	广州市
2	苏州大学第一附属医院	孙爱宁	中国	江苏省	苏州市
3	浙江大学附属第一医院	黄河	中国	浙江省	杭州市
4	中国人民解放军总医院	刘代红	中国	北京市	北京市
5	Westmead Hospital	Bhattacharyya, Abir	澳大利亚	New South Wales	Westmead
6	South Metropolitan Health Service Fiona Stanley Hospital	Cooney, Julian	澳大利亚	Western Australia	Murdoch
7	University Of Melbourne - Royal Children's Hospital (Rch)	Khaw, Seong Lin	澳大利亚	Victoria	Parkville
8	St Vincent's Hospital - The Kinghorn Cancer Center	Moore, John	澳大利亚	New South Wales	Darlinghurst
9	Royal Melbourne Hospital	Ritchie, David	澳大利亚	Victoria	Melbourne
10	Royal Brisbane and Women's Hospital	Tey, Siok	澳大利亚	Queensland	Heston
11	Krankenhaus der Elisabethinen Linz GmbH	Clausen, Johannes	奥地利	Austria	Linz
12	Medical University of Graz	Greinix, Hildegard	奥地利	Steiermark	Graz
13	Centre Hospitalier Universitaire (Chu) Sainte-Justine, Universite De Montreal	Bittencourt, Henrique	加拿大	Quebec	Montreal
14	UBC/Medicine (ADULTS)	Broady, Raewyn	加拿大	British Columbia	Vancouver
15	Ottawa Hospital Research Institute	Kekre, Natasha	加拿大	Ontario	Ottawa
16	Princess Margaret Cancer Centre	Viswabandya, Auro	加拿大	Ontario	Toronto
17	University Hospital Centre Zagreb	Pulanic, Drazen	克罗地亚	NA	Zagreb
18	CHU Grenoble Alpes	Bulabois, Claude Eric	法国	ISERE	Grenoble
19	CHU Amiens-Picardie - Hopital Sud	Charbonnier, Amandine	法国	Picardie	Amiens
20	CHU de Nantes	Chevallier, Patrice	法国	Loire Atlantique	Nantes
21	University Paris VI, Groupe Hospitalier Pitie-Salpetriere	Nguyen Quoc, Stephanie	法国	Ile-de-France	Paris
22	Hopital Brabois - CHRU Nancy	Rubio, Marie Therese	法国	Meurthe et Moselle	Nancy
23	Hopital Saint Louis	Socie, Gerard	法国	Ile-de-France	Paris
24	Hopital Huriez - CHRU de Lille	Yakoub-Agha, Ibrahim	法国	Nord-Pas-de-Calais	Lille
25	Dr. von Hauner University Children's/ Klinikum der Universitaet Muenchen	Albert, Michael	德国	Bavaria	Munich
26	Hannover Medical School	Eder, Matthias	德国	Lower Saxony	Hannover
27	Robert-Bosch-Krankenhaus	Martin, Sonja	德国	Baden-Wuerttemberg	Stuttgart
28	Universitaetsklinikum Muenster	Stelljes, Matthias	德国	Schleswig-Hostein	Muenster
29	Universitaet Regensburg - Universitaetsklinikum Regensburg	Wolff, Daniel	德国	Bavaria	Regensburg
30	Universitatsklinikum Carl Gustav Carus Dresden	Sockel, Katja	德国	Sachsen	Dresden
31	United St. Istvan and St Laszlo Hospital, ESZSZK	Remenyi, Peter Pal	匈牙利	Budapest	Budapest
32	A.O.U. Citta della Salute e della Scienza di Torino	Bruno, Benedetto	意大利	Torino	Torino
33	IRCCS Ospedale San Raffaele	Ciceri, Fabio	意大利	Milano	Milano
34	AO Citta della Scienza di Torino-Presidio OIRM S. Anna	Fagioli, Franca	意大利	Turin	Turin
35	IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesu / Pediatric Hematology/Oncology	Locatelli, Franco	意大利	Rome	Rome
36	Clinica Di Ematologia - Ospedali Riuniti Di Ancona	Olivieri, Attilio	意大利	Palermo	Ancona
37	ASST Papa Giovanni XXIII (Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII)	Rambaldi, Alessandro	意大利	Bergamo	Bergamo
38	Tokai University Hospital	Ando, Kiyoshi	日本	Kanagawa	Isehara-city
39	University of Tsukuba Hospital	Hasegawa, Yuichi	日本	Tsukuba	Ibaraki
40	National Hospital Organization Kumamoto Medical Center	Hidaka, Michihiro	日本	Kumamoto	Kumamoto
41	Osaka Medical Center And Research Institute For Maternal And Child Health	Inoue, Masami	日本	Osaka	Izumi
42	Kobe City Medical Center General Hospital	Ishikawa, Takayuki	日本	Hyogo	Kobe
43	Hiroshima Red Cross Hospital and Atomic-Bomb Survivors Hospital	Katayama, Yuta	日本	Hiroshima	Hiroshima
44	Okayama University Hospital	Maeda, Yoshinobu	日本	Okayama	Okayama-shi
45	Osaka City University Hospital	Nakane, Takahiko	日本	Osaka	Osaka
46	Tokyo Metropolitan Cancer & Infectious diseases Center Komagome Hospital	Ohashi, Kazuteru	日本	Tokyo	Bunkyo-ku
47	The Hospital of Hyogo College of Medicine	Okada, Masaya	日本	Hyogo	Nishinomiya-shi
48	National Center for Child Health and Development	Osumi, Tomoo	日本	Tokyo	Setagaya-k
49	Anjo Kosei Hospital	Sawa, Masashi	日本	Aichi	Anjo-city
50	Hokkaido University Hospital	Teshima, Takanori	日本	Hokkaido	Sapporo
51	Kurashiki Central Hospital	Ueda, Yasunori	日本	Okayama	Kurashiki
52	Samsung Medical Center	Jung, Chul Won	韩国	NA	Seoul
53	The Catholic University of Korea, Seoul St. Mary's Hospital	Kim, Yoo-Jin	韩国	NA	Seoul
54	Asan Medical Center	Lee, Je-Hwan	韩国	NA	Seoul
55	Severance Hospital, Yonsei University Health System	Min, Yoo Hong	韩国	NA	Seoul
56	Kyungpook National University Hospital	Sohn, Sang Kyun	韩国	NA	Daegu
57	Soon Chun Hyang University Hospital Seoul	Won, Jong-Ho	韩国	NA	Seoul
58	Singapore General Hospital	Goh, YeowTee	新加坡	singapore	singapore
59	National University Hospital	Koh, Liang Piu	新加坡	singapore	singapore
60	Hospital de la Santa Creu i Sant Pau	Garcia Cadenas, Irene	西班牙	Barcelona	Barcelona
61	Hospital Clinic of Barcelona	Martinez, Carmen	西班牙	Barcelona	Barcelona
62	Hospital Universitario Virgen del Rocio	Perez Simon, Jose Antonio	西班牙	Andalucia	sevilla
63	Hospital Clinico Universitario-University of Valencia	Solano Vercet, Carlos	西班牙	Valencia	Valencia
64	National Taiwan University Hospital	Ko, Bor-Sheng	中国台湾	Taiwan	Taipei
65	China Medical University Hospital	Yeh, Su-Peng	中国台湾	Taiwan	Taichung
66	Indiana University - Melvin and Bren Simon Cancer Center (IUSCC)	Abu Zaid, Mohammad	美国	Indiana	Indianapolis
67	Karmanos Cancer Institute	Alavi, Asif	美国	Michigan	Detroit
68	Mayo Clinic	Alkhateeb, Hassan	美国	Minnesota	Rochester
69	University of Miami	Andreansky, Martin	美国	Florida	Miami
70	University of Minnesota	Arora, Mukta	美国	Minnesota	Minneapolis
71	The University of Chicago Medical Center	Artz, Andrew	美国	Illinois	Chicago
72	New York Medical College	Cairo, Mitchell	美国	New York	Valhalla
73	Rutgers Cancer Institute of NJ	Cooper, Dennis	美国	New Jersey	New Brunswick
74	Dana Farber Cancer Institute (DFCI)	Cutler, Corey	美国	Massachusetts	Boston
75	University Hospitals-Cleveland, OH Rainbow babies and children's hospitals	Dalal, Jignesh	美国	ohio	Cleveland
76	Massachusetts General Hospital	DeFilipp, Zachariah	美国	Massachusetts	Boston
77	Montefiore Medical Center	Derman, Olga	美国	New York	Bronx
78	Hillman Cancer Center	Dorritie, Kathleen	美国	Pennsylvania	Pittsburgh
79	Fred Hutchinson (Adults & Peds)	Flowers, Mary	美国	Washington	Seattle
80	Children's National Medical Center	Jacobsohn, David	美国	District Of Columbia	Washington
81	VAnderbilt Univ Med Center	Jagasia, Madan	美国	Tennessee	Nashville
82	Children's Hospital Colorado-University of Colorado	Keating, Amy	美国	Colorado	Denver
83	University of Rochester Medical Center (URMC) - Wilmot Cancer Institute (WCI) (James P. Wilmot Cancer Center)	Liesveld, Jane	美国	New York	Rochester
84	University of California, San Francisco Medical Center	Logan, Aaron	美国	California	San Francisco
85	Stanford University - Medicine - BMT	Miklos, David	美国	California	Stanford
86	Blood and Marrow Transplant Center	Mori, Shahram	美国	Florida	Orlando
87	Hollings Cancer Center - Medical University of South Carolina	Neppalli, Amarendra	美国	South Carolina	Charleston
88	Children's Healthcare of Atlanta at Egleston	Qayed, Muna	美国	Georgia	Atlanta
89	Methodist Healthcare System of San Antonio	Quigg, Troy	美国	Texas	San Antonio
90	University of Kentucky Medical Center	Ramlal, Reshma	美国	Kentucky	Lexington
91	Columbia University	Reshef, Ran	美国	New York	New York
92	West Virginia University	Ross, Kelly	美国	West Virginia	Morgantown
93	Columbia University (Peds)	Satwani, Prakash	美国	New York	Broadway
94	Arizona Oncology	Schriber, Jeffrey	美国	Arizona	Scottsdale
95	Stony Brook University Hospital	Schuster, Michael	美国	New York	New York
96	Stanford University/Peds Stem cell	Shah, Ami	美国	California	Stanford
97	University of North Carolina at Chapel Hill	Shea, Thomas	美国	North Carolina	Chapel Hill
98	Weill Cornell Medical College	Shore, Tsiporah	美国	New York	New York
99	John Thurer Cancer Center at Hackensack	Skarbnik, Alan	美国	New Jersey	Hackensack
100	Professor-Medicine Section Chief Hematology-Oncology Loyola University Medical Center	Stiff, Patrick	美国	Illinois	Maywood
101	James Graham Brown Cancer Center	Tse, William	美国	Kentucky	Louisville
102	Emory University Hospital	Waller, Edmund	美国	Georgia	Atlanta
103	University of Maryland - Greenebaum Comprehensive Cancer Center	Yared, Jean	美国	Maryland	Baltimore

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	南方医科大学南方医院伦理委员会	同意	2018-01-24
2	中国人民解放军总医院医学伦理委员会	同意	2018-01-31
3	苏州大学第一附属医院医学伦理委员会	同意	2018-05-03
4	南方医科大学南方医院伦理委员会	同意	2019-03-11
5	中国人民解放军总医院医学伦理委员会	同意	2019-12-25
6	中国人民解放军总医院医学伦理委员会	同意	2020-07-29
7	中国人民解放军总医院医学伦理委员会	同意	2020-12-23
8	南方医科大学南方医院伦理委员会	同意	2021-03-01
9	中国人民解放军总医院医学伦理委员会	同意	2021-03-24

已完成

目标入组人数	国内: 30 ； 国际: 186 ；
已入组人数	国内: 5 ； 国际: 193 ；
实际入组总人数	国内: 5  ； 国际: 193 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-11-12；     国际：2017-02-01；
第一例受试者入组日期	国内：2018-11-21；     国际：2017-05-18；
试验完成日期	国内：2021-06-16；     国际：2021-06-16；