上海重组抗RANKL全人单克隆抗体注射液III期临床试验-QL1206在绝经后骨折高风险骨质疏松女性中疗效安全性

登记号	CTR20190726	试验状态	已完成
申请人联系人	王振江	首次公示信息日期	2019-06-05
申请人名称	齐鲁制药有限公司

登记号	CTR20190726
相关登记号	CTR20181448,
药物名称	重组抗RANKL全人单克隆抗体注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	绝经后骨折高风险的女性骨质疏松症
试验专业题目	有骨折高风险的绝经后骨质疏松症妇女中评价QL1206疗效、安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床
试验通俗题目	QL1206在绝经后骨折高风险骨质疏松女性中疗效安全性
试验方案编号	QL1206-004；2.1	方案最新版本号	2.1
版本日期:	2019-12-12	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	王振江	联系人座机	0531-55821369	联系人手机号
联系人Email	zhenjiang.wang@qilu-pharma.com	联系人邮政地址	山东省-济南市-山东省济南市历城区旅游路8888号	联系人邮编	250100

主要目的：评价QL1206在绝经后骨折高风险的骨质疏松妇女中的疗效。 次要目的：评价QL1206在绝经后骨折高风险的骨质疏松妇女中的安全性、免疫原性和药代动力学（PK）特征。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	50岁(最小年龄)至 80岁(最大年龄)
性别	女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者同意参加研究并签署知情同意书。 2 能自由行走的绝经后妇女，年龄50－85周岁（含50周岁和85周岁）。 3 受试者腰椎或全髋部位骨密度（BMD）绝对值符合T值 ≤-2.5和＞-4.0（不同仪器的转化参考表见4.2.3 独立影像学评估部分）。 4 受试者必须具有至少1个下列危险因素：既往脆性骨折史（40岁以后发生的）；父亲或母亲髋部骨折史；低体重（BMI≤19kg/m2）；高龄（年龄≥65周岁）;目前吸烟 5 绝经后，定义为40岁以后发生的、绝经大于2年（从签署知情同意书当日算起），可以为自发闭经大于2年或双侧卵巢切除术后大于2年。如果双侧卵巢切除状态不明，使用卵泡刺激素（FSH）水平大于40 mIU/mL以证实手术绝经状态。
排除标准	1 可影响骨代谢的疾病：a.各种代谢性骨病，例如骨软化症或成骨不全，这些疾病可能干扰研究结果；b.佩吉特病；c.库兴综合征；d.高催乳素血症。 2 当前存在甲状旁腺功能亢进或减退。 3 甲状腺功能亢进或减退。仅接受稳定的（至少3个月）甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退的受试者可以入选，但需满足以下条件：a.如果TSH水平低于正常范围，则受试者不能参加研究。b.如果TSH水平升高（＞5.5 μIU/mL但≤10.0 μIU/mL），应当测定血清T4。如果血清T4在正常范围，受试者可以入选。如果血清T4超出正常范围，受试者不能参加研究。c.如果TSH水平＞10.0 μIU/mL，受试者不能参加研究。 4 类风湿性关节炎。 5 吸收障碍综合征：吸收障碍综合征或与吸收障碍相关的各种胃肠道疾病，例如，克罗恩病和慢性胰腺炎。 6 肾脏疾病—严重的肾功能损伤（肌酐清除率Ccr＜30mL/min）。 7 肝病：a.肝硬化；b.不稳定的肝病（定义为有腹水、肝性脑病、凝血障碍、低白蛋白血症、食管或胃底静脉曲张，或持续黄疸）；c.已知的或经研究者判断有临床意义的胆道异常（Gilbert综合征、无症状的胆结石及胆囊息肉除外）。 8 维生素D缺乏：25-（OH）维生素D浓度＜20 ng/mL。允许补充维生素D（不限于肌肉注射维生素D2注射液、口服负荷剂量维生素D3等，具体由研究者根据临床经验或诊疗常规决定），在补充后，受试者可以复查一次25-（OH）维生素D浓度。 9 口腔、牙疾病：以往或当前有下颌骨骨髓炎或骨坏死的证据；急性牙或下颌疾病，需要口腔手术；计划行有创牙科手术；牙科或口腔手术未愈。 10 首次给药前14天内，存在需要系统治疗的活动性感染或不可控感染。 11 I型糖尿病患者或药物治疗无法控制的II型糖尿病患者（治疗药物如为胰岛素类、GLP-1类药物、噻唑烷二酮类则不允许纳入）。 12 最近5年内（从签署知情同意书算起）静脉使用双膦酸盐、氟化物或锶剂治疗骨质疏松症。 13 口服双膦酸盐治疗骨质疏松症（从签署知情同意书当日算起）：a.累计使用大于或等于3年者不能入选；b.累计使用大于3个月但小于3年，且最后1次用药在签署知情同意书之日前1年以内者不能入选（最后1次用药在签署知情同意书之日前1年或1年以上者可以入选）；c.累计使用小于或等于3个月者可以入选； 14 影响骨代谢的药物：最近6周内（从签署知情同意书之日算起）使用以下任一种药物：a.甲状旁腺激素（PTH）或PTH衍生物，例如特立帕肽；b.促同化激素类或睾酮；c.糖皮质激素（相当于每日使用大于5 mg强的松超过10天）；d.性激素替代治疗；e.选择性雌激素受体调节剂（SERM），例如雷洛昔芬；f. 降钙素、骨化三醇及其他活性维生素D（对于骨化三醇及其他活性维生素D，在签署知情同意书前4周内未使用者可入选）g.其他骨活性药物包括抗惊厥药物（苯二氮卓类除外）和肝素；h.长期全身使用酮康唑、促肾上腺皮质激素（ACTH）、西那卡塞、铝、锂、蛋白酶抑制剂、甲氨喋呤、促性腺激素释放激素激动剂；i.胰岛素类、GLP-1受体激动剂类（利拉鲁肽、艾塞那肽等）、噻唑烷二酮类（例如吡格列酮等）。 15 血钙异常：当前低钙血症或高钙血症。血清钙或经白蛋白校正后的血清钙≤2.0mmol/L（8.0mg/dL）或≥2.9mmol/L （11.5mg/dL）；在抽血用于血清钙筛查测定前的至少8小时内，受试者不得应用钙补充剂。 16 肝功能指标：a.血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）≥2.0倍正常上限（ULN）；b. 血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥2.0倍ULN；c.碱性磷酸酶或总胆红素≥1.5倍ULN（如进行了胆红素分类检测，且直接胆红素＜35%，则允许间接胆红素≥1.5 倍ULN者纳入）。 17 17）tDXA测定：a.可进行DXA测量的腰椎小于2个；b.身高、体重或腰围可能妨碍DXA的准确测量； 18 腰椎L1-L4有多于2处椎骨骨折史； 19 由研究者判断骨折风险非常高、必须接受活性药物治疗。 20 既往或目前患有恶性肿瘤（完全切除的原位皮肤基底细胞或皮肤鳞癌、宫颈原位癌或乳腺导管原位癌除外）。 21 生物学异常：a.各种躯体或精神疾病及有临床意义的实验室检查异常，研究者认为会影响受试者完成本研究或干扰研究结果；b.乙肝患者：HbsAg检测阳性且经检测HBV DNA拷贝数大于所在研究中心检验科正常值上限；c.丙肝患者：HCV抗体检测阳性且经检测HCV RNA拷贝数大于所在研究中心检验科正常值上限；d.已知HIV阳性病史或HIV筛查阳性；e.梅毒筛查阳性； 22 毒品滥用或酗酒（酗酒是指每周饮用14个单位的酒精“1单位=啤酒285ml，或烈酒25ml，或葡萄酒100ml”）：最近12个月内（从签署知情同意书当日算起）有酗酒或毒品滥用的证据，研究者认为会干扰受试者对研究的理解或完成研究。 23 正在参加其他医疗器械或药物试验，或自其他医疗器械或药物试验的末次研究访视尚未达到30天或5个半衰期（以时间长者为准，从签署知情同意书之日算起）。对于参加其他临床试验筛选失败，但尚未用药/给与临床器械治疗者，可以纳入本研究。 24 过敏：已知对哺乳类细胞来源的产品过敏及对Denosumab过敏。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:重组抗RANKL全人单克隆抗体注射液 用法用量:注射剂；规格60mg：1ml/支；皮下注射1ml；用药时程：每6个月1次，共2次。试验组。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:注射剂（不含重组抗RANKL全人单克隆抗题有效成分的制剂，其余成分及外观与试验药一致，成分含山梨醇，聚山梨酯20，醋酸/氢氧化钠）；规格1ml/支；皮下注射1ml；用药时程：每6个月1次，共2次。对照组。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 腰椎骨密度（BMD）的变化百分比 基线后第12个月 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 腰椎骨密度（BMD）的变化百分比 基线后第6个月 有效性指标 2 髋部、股骨颈和转子的骨密度变化百分比 基线后第6个月；第12个月 有效性指标 3 s-CTX和s-PINP的变化百分比 基线后第6个月；第12个月 有效性指标 4 不良事件 签署知情同意书后至给药后第12个月 安全性指标 5 免疫原性 首次给药前至给药后第12个月 安全性指标

1	姓名	章振林	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13621673716	Email	13621673716@163.com	邮政地址	上海市-上海市-上海市宜山路600号
	邮编	200233	单位名称	上海市第六人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海市第六人民医院	章振林	中国	上海市	上海市
2	南京大学医学院附属鼓楼医院	林华	中国	江苏省	南京市
3	上海市第一人民医院	游利	中国	上海市	上海市
4	浙江大学医学院附属第二医院	严世贵	中国	浙江省	杭州市
5	上海市同济医院	张克勤	中国	上海市	上海市
6	蚌埠医学院附属第一医院	李志军	中国	安徽省	蚌埠市
7	重庆医科大学附属第二医院	邓忠良	中国	重庆市	重庆市
8	广西壮族自治区人民医院	余劲明	中国	广西壮族自治区	南宁市
9	江西省人民医院	霍亚南	中国	江西省	南昌市
10	济宁医学院附属医院	班博	中国	山东省	济宁市
11	昆明医科大学第一附属医院	赵学凌	中国	云南省	昆明市
12	天津医院	晁爱军	中国	天津市	天津市
13	天津医科大学总医院	朱梅	中国	天津市	天津市
14	天津市第一中心医院	滕东辉	中国	天津市	天津市
15	中国人民解放军总医院	裴育	中国	北京市	北京市
16	安徽医科大学第一附属医院	章秋	中国	安徽省	合肥市
17	复旦大学附属华东医院	程群	中国	上海市	上海市
18	山东大学齐鲁医院	陈丽	中国	山东省	济南市
19	江苏省人民医院	包丽华	中国	江苏省	南京市
20	潍坊市人民医院	王炳武	中国	山东省	潍坊市
21	云南省第三人民医院	曹有良	中国	云南省	昆明市
22	遂宁市中心医院	张智	中国	四川省	遂宁市
23	上海市浦东医院	易诚青	中国	上海市	上海市
24	首都医科大学附属北京朝阳医院	王广	中国	北京市	北京市
25	南京医科大学附属淮安第一医院	毛莉	中国	江苏省	淮安市
26	内蒙古包钢医院	苏永峰	中国	内蒙古自治区	包头市
27	东南大学附属中大医院	王美美	中国	江苏省	南京市
28	南京医科大学第二附属医院	鲁一兵	中国	江苏省	南京市
29	山西医科大学第二医院	朱亦堃	中国	山西省	太原市
30	北京积水潭医院	贺良	中国	北京市	北京市
31	暨南大学附属第一医院	查振刚	中国	广东省	广州市
32	瑞安市人民医院	杨虹	中国	浙江省	温州市
33	南昌市洪都中医院	袁忠	中国	江西省	南昌市
34	北京市平谷区医院	李玉凤	中国	北京市	北京市
35	中南大学湘雅二医院	戴如春	中国	湖南省	长沙市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海市第六人民医院伦理委员会	同意	2019-04-04
2	上海市第六人民医院伦理委员会	同意	2019-10-08
3	上海市第六人民医院伦理委员会	同意	2020-01-06

已完成

目标入组人数	国内: 216 ；
已入组人数	国内: 455 ；
实际入组总人数	国内: 455  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-06-21；
第一例受试者入组日期	国内：2019-07-10；
试验完成日期	国内：2021-07-13；