北京galcanezumab（LY2951742）III期临床试验-在发作性偏头痛患者中Galcanezumab的有效性和安全性的研究

登记号	CTR20190735	试验状态	进行中
申请人联系人	王秀秀	首次公示信息日期	2019-07-04
申请人名称	Eli Lilly and Company/ 美国礼来亚洲公司上海代表处

登记号	CTR20190735
相关登记号	暂无
药物名称	galcanezumab（LY2951742）
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	发作性偏头痛
试验专业题目	在发作性偏头痛患者中评价Galcanezumab的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照III期研究
试验通俗题目	在发作性偏头痛患者中Galcanezumab的有效性和安全性的研究
试验方案编号	I5Q-MC-CGAX（a）；版本日期：2020年1月10日	方案最新版本号	I5Q-MC-CGAX（a）
版本日期:	2020-01-10	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	王秀秀	联系人座机	010-59042142	联系人手机号	15811362519
联系人Email	wang_xiu_xiu@lilly.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区酒仙桥路20号颐堤港一座11层	联系人邮编	100016

检验以下假设：对发作性偏头痛患者的预防治疗，galcanezumab（120mg/月，首剂采用负荷剂量240mg）优效于安慰剂； 比较galcanezumab组与安慰剂组的30%,50%,75% 100%应答率以及应答率分布等。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 65岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 [1]t筛选时年龄为18至65岁（含）的患者。 2 [2]t偏头痛的诊断符合国际头痛协会（IHS）推出的国际头痛疾病分类（ICHD）第3版（1.1及1.2）（ICHD-3 2018）的标准，第1次访视前偏头痛病史至少1年、且首次偏头痛发作在50岁前。 3 [3]t第1次访视前，患者在既往3个月内平均每月MHDs的总天数达4至14天、且每月至少有两次偏头痛发作史。 4 [4]t从第2次访视到第3次访视（前瞻性基线阶段），每月MHDs的天数达4至14天，且至少有过2次偏头痛发作（见表CGAX.3定义）。 5 [5]t从第2次访视到第3次访视（前瞻性基线阶段），患者要有足够的ePRO每日头痛记录依从性，每日日志记录的完成率至少达到80%。 6 [6]t能够并愿意签署知情同意书。 7 [7]t可靠并愿意遵守研究流程，包括所有随访访视。 8 [8]t有潜在生育可能的女性在入组时应确保其血清妊娠检查为阴性。 9 [9]t所有女性患者必须同意在研究期间和最后一剂试验药品治疗后至少5个月内使用有效措施避孕。本研究接受的避孕措施包括：口服避孕药、植入式避孕药、注射式避孕药、避孕贴片、阻隔避孕措施例如带避孕软膏的隔膜、带避孕软膏的宫颈帽、避孕套或宫内节育器、伴侣结扎术。如通过病史可以确认女性患者已经手术绝育（子宫双侧卵巢切除术后至少6个月、输卵管结扎术后至少6个月）或绝经，则不需避孕。绝经的定义是指无疾病状况下，自发闭经至少12个月，或自发闭经6至12个月且促卵泡激素水平>40 mIU/mL。
排除标准	1 目前入组涉及任何其他试验药品的临床研究，或已入组任何其他类型的医学研究，而与本研究在科学或医学上是不相容的。 2 近30天或5个药物半衰期（以时间较长者为准）内，参加过涉及试验药品的临床研究。若该试验药品半衰期未知，则需在第1次访视前已停药超过6个月。 3 目前正在使用或曾经有过galcanezumab或者其他CGRP抗体的暴露，包括已经完成或退出本试验或其他CGRP抗体的试验。 4 目前正在或计划在本研究过程中使用治疗性抗体（例如，阿达木单抗、英夫利昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗等）。如为在本研究第2次访视之前超过12个月接受的抗体治疗（除CGRP或其受体的抗体以外），则不属于排除范围。 5 已知对多种药物、单克隆抗体或其他治疗性蛋白质产品，或对galcanezumab存在超敏反应。 6 目前正在使用预防偏头痛的药物或其他治疗。患者必须在第2次访视前停用此类治疗措施28天以上。头颈部使用的肉毒素A和B，至少应在第2次访视前停药4个月以上。 7 既往使用过3种以上机制不同且剂量合适的偏头痛预防性药物而治疗失败（即最大耐受剂量给药至少2个月，预防偏头痛治疗无应答）的经历。因耐受性问题导致的治疗无应答不视作治疗失败。偏头痛预防性药物见附录5，此外还包括肉毒素A或B，以及当地批准的偏头痛预防的治疗药物。 8 头痛病史符合IHS ICHD-3中的如下定义：1.2.2伴有脑干先兆偏头痛、1.2.3偏瘫型偏头痛、1.3慢性偏头痛、1.4偏头痛并发症、3三叉神经自主神经性头痛、4.10新发每日持续性头痛或13.10复发性痛性眼肌麻痹神经病。 9 依据IHS ICHD-3的标准，除偏头痛或紧张性头痛外，在访视3前3个月内曾有其他头痛病史（如丛集性头痛或药物过量性头痛）。 10 第1次访视前3个月内，平均每个月≥15个头痛日（包括偏头痛、很可能的偏头痛或其他头痛），或怀疑患有慢性偏头痛（依据ICHD-3定义）。 11 第1次访视前6个月内，有头颈部外伤史。 12 如患者存在创伤性头部损伤史，且此创伤史与头痛性质或发作频率的显著改变相关，则应被排除。 13 筛选访视心电图（ECG）提示与急性心血管事件和/或严重心血管风险相关的异常，或筛选前6个月内出现过心肌梗死、不稳定性心绞痛、经皮冠状动脉介入治疗、冠脉搭桥术后、深静脉血栓/肺栓塞，或计划要接受心血管外科手术或经皮冠脉成形术，或患者既往有卒中病史。校正后QT（QTcF[Fridericia's]）间期女性＞470 msec、男性＞450 msec，在入组前必须由主要研究者以及礼来医学负责人商榷并判断无临床意义。 14 患者身体质量指数（BMI）≥40 kg/m2。 15 第1次访视时肝功检测结果在正常范围以外，并具有临床意义。以下情况需进行讨论并经礼来医学部判定不具有临床显著意义后才可以入组：谷丙转氨酶（ALT）>2倍正常上限（ULN），或总胆红素（TBL）>1.5倍ULN，或碱性磷酸酶（ALP）>2倍ULN。 16 病史显示患有重大精神疾病，如双相情感障碍、精神分裂症、人格障碍或其他严重的心境或焦虑障碍。注意：关于抑郁症（MDD）或广泛性焦虑障碍（GAD）患者，如果研究者认为患者目前病情稳定且预期在整个研究期间都会保持稳定的情况下，只要无违禁用药，经研究者判断后可考虑入组。 17 临床判断患者有活跃的自杀倾向，因此认为有很大的自杀风险，或者在前一个月出现有临床意义的自杀意念或有自杀行为。 18 怀孕或哺乳的女性。 19 第1次访视前1年内有药物或酒精滥用/依赖史（经研究者判定为强迫性过量使用），或正在使用有潜在滥用风险的药物（包括阿片类、巴比妥类药物和大麻），或研究者认为有可能存在任何处方或非处方药的滥用/依赖行为。 20 有其他现患病或既往病史，包括但不仅限于：任何自身免疫疾病、心血管疾病、肝脏疾病、呼吸系统疾病、血液系统疾病、内分泌疾病、精神或神经系统疾病、病毒感染（如人自身免疫缺陷病毒或肝炎病毒）活性期或任何有临床意义的实验室检查异常，经研究者判断认为有可能存在损害研究受试者的医学问题。上述疾病的排除或入组不要求必须进行筛选检查。 21 研究者认为存在其他问题，可能干扰研究的依从性以及研究要求完成的评估内容。 22 直接隶属于本研究的研究中心工作人员和/或其直系亲属。直系亲属的定义是配偶、父母、子女或兄弟姐妹，不论是生物学关系还是合法的收养关系。 23 礼来的雇员或任何与本研究相关的指定人员或第三方成员。 24 不能或不愿意遵守数据采集工具的使用要求。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:galcanezumab（LY2951742） 用法用量:每月一次皮下注射galcanezumab120mg（初始负荷剂量240mg）
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:每月一次皮下注射安慰剂120mg（初始负荷剂量240mg）

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 在为期3个月的双盲治疗阶段中，每月MHDs数值相对基线的总体平均变化值。 第三个月 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 比较在3个月双盲治疗阶段，每月MHDs相对基线降幅≥30%的患者比例 第三个月 有效性指标+安全性指标 2 在3个月双盲治疗阶段，每月MHDs相对基线降幅≥50%的患者比例 第三个月 有效性指标+安全性指标 3 在3个月双盲治疗阶段，每月MHDs相对基线降幅≥75%的患者比例 第三个月 有效性指标+安全性指标 4 在3个月双盲治疗阶段，每月MHDs相对基线降幅100%的患者比例 第三个月 有效性指标+安全性指标 5 在3个月双盲治疗阶段，每月MHDs应答率累计分布 第三个月 有效性指标+安全性指标 6 偏头痛特异性生活质量问卷2.1版（MSQ v2.1）中角色功能限制维度的分值相对基线的总体平均变化（第1至3个月的平均值） 第三个月 有效性指标+安全性指标 7 在3个月双盲治疗阶段，需要针对头痛进行急性药物治疗的每月MHDs相对基线的总体平均变化 第三个月 有效性指标+安全性指标 8 在3个月双盲治疗阶段，每月头痛天数相对基线的总体平均变化 第三个月 有效性指标+安全性指标 9 在3个月双盲治疗阶段，每月中度至重度头痛天数相对基线的总体平均变化 第三个月 有效性指标+安全性指标 10 首次发生每月MHDs相对基线降幅≥50%的时间（Kaplan-Meier分析 第三个月 有效性指标+安全性指标 11 每月MHDs与基线比较的平均变化出现具有统计学意义差异的起始月份，且在之后的月份中持续保持直至双盲期的第3个月 第三个月 有效性指标+安全性指标 12 每月MHDs相对基线降幅达到至少50%的患者比例出现具有统计学意义差异的起始月份，且在之后的月份中保持直至双盲期的第3个月 第三个月 有效性指标+安全性指标 13 在双盲治疗阶段的3个月中维持50%应答的患者比例 第三个月 有效性指标+安全性指标 14 下列每月测量值相对基线的总体平均变化（3个月双盲治疗阶段）：nICHD MHDsn偏头痛发作次数n偏头痛小时数n头痛小时数n残留的偏头痛严重程度 第三个月 有效性指标+安全性指标 15 在3个月双盲治疗阶段PGI-S的总体平均改变 第三个月 有效性指标+安全性指标 16 下列指标从基线到第3个月的平均变化：nMIDAS总分及各项评分情况n从第1到第3个月，MSQ v2.1总分及角色妨碍和情感功能维度的分值相对于基线的总体平均变化 第三个月 有效性指标+安全性指标 17 分析：nTEAEsnSAEsnAEs导致的终止n终止率n生命体征及体重nECGn实验室指标 第三个月 有效性指标+安全性指标 18 Galcanezumab抗药抗体和中和性抗药抗体的发生率及其后果发生率 第三个月 有效性指标+安全性指标 19 Galcanezumab的血清浓度 第三个月 有效性指标+安全性指标 20 MIDAS总评分改善≥50%的患者百分比 第三个月 有效性指标+安全性指标 21 MIBS-4总分较基线的平均变化 第三个月 有效性指标+安全性指标 22 每月伴有下列症状的MHDs相对基线的改变：n恶心和/或呕吐n畏光和畏声n先兆n前驱症状 第三个月 有效性指标+安全性指标 23 从基线至第3个月下列评估的改变：nPHQ-9nGAD-7 第三个月 有效性指标+安全性指标 24 研究阶段IV中：n评估在双盲阶段也评估过的有效性、安全性、功能结局相关的所有连续性指标的平均变化n在之前双盲治疗阶段的galcanezumab治疗组中，第3个月达到50%应答的患者在整个开放标签治疗阶段有应答的患者比例。 第三个月 有效性指标+安全性指标 25 研究阶段V中：n从基线到治疗后随访阶段结束，每月MHDs的平均变化。n末次注射达到50%应答标准的患者首次失去应答的时间。n至重新使用偏头痛预防药物治疗的时间 第三个月 有效性指标+安全性指标

1	姓名	于生元	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13501171068	Email	yusy1963@126.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市海淀区复兴路28号
	邮编	100039	单位名称	中国人民解放军总医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军总医院	于生元	中国	北京市	北京市
2	西安交通大学医学院第一附属医院	罗国刚	中国	陕西省	西安市
3	江苏省人民医院	万琪	中国	江苏省	南京市
4	苏州大学附属第一医院	赵红如	中国	江苏省	苏州市
5	贵州医科大学附属医院	吴珊	中国	贵州省	贵阳市
6	四川大学华西医院	何俐	中国	四川省	成都市
7	广州市第一人民医院	潘小平	中国	广东省	广州市
8	萍乡市人民医院	易飞	中国	江西省	萍乡市
9	中南大学湘雅医院	杨晓苏	中国	湖南省	长沙市
10	昆明医科大学第一附属医院	钟莲梅	中国	云南省	昆明市
11	河北省人民医院	王贺波	中国	河北省	石家庄市
12	郑州大学第一附属医院	许予明	中国	河南省	郑州市
13	吉林大学第二医院	于挺敏	中国	吉林省	长春市
14	江苏大学附属医院	于明	中国	江苏省	镇江市
15	华中科技大学同济医学院附属协和医院	胡波	中国	湖北省	武汉市
16	天津医科大学总医院	杨丽	中国	天津市	天津市
17	天津环湖医院	巫嘉陵	中国	天津市	天津市
18	重庆医科大学附属第一医院	周冀英	中国	重庆市	重庆市
19	赣南医学院第一附属医院	钟善全	中国	江西省	赣州市
20	首都医科大学宣武医院	郭秀海	中国	北京市	北京市
21	复旦大学附属中山医院	汪昕	中国	上海市	上海市
22	华中科技大学同济医学院附属同济医院	朱遂强	中国	湖北省	武汉市
23	日照市人民医院	隋世华	中国	山东省	日照市
24	上海市东方医院	李刚	中国	上海市	上海市
25	包头市中心医院	王宝军	中国	内蒙古自治区	包头市
26	济南市中心医院	李晓红	中国	山东省	济南市
27	复旦大学附属华山医院	卢家红	中国	北京市	北京市
28	Academician I.P. Pavlov First St-Petersburg State Medical University	Alexander Amelin	俄罗斯	St-Petersburg	St-Petersburg
29	I.M. Sechenov First Moscow State Medical University	Alexey Sergeev	俄罗斯	Moscow	Moscow
30	University Headache Clinic	Kirill Skorobogatykh	俄罗斯	Moscow	Moscow
31	OOO	Irina Sokolova	俄罗斯	Nizhny Novgorod	Nizhny Novgorod
32	CHL-Hospitals [Unit of Convenient Hospitals Ltd.]	Manoranjan Baranwal	印度	Madhya Pradesh	Indore
33	All India Institute of Medical Sciences (AIIMS)	Rohit Bhatia	印度	Delhi	New Delhi
34	Nizam's Institute of Medical Sciences	Rupam Borgohain	印度	Telangana	HYDERABAD
35	Gobind Ballabh Pant Hospital	Debashish Chowdhury	印度	Delhi	New Delhi
36	HCG Manavata Cancer Centre	Manoj Gulhane	印度	Maharashtra	Nashik
37	Deenanath Mangeshkar Hospital & Research Center	Rahul Kulkarni	印度	Maharashtra	Pune
38	Sir Gangaram Hospital	Anshu Rohtagi	印度	Delhi	New Delhi
39	Mangala Hospitals & Mangala Kidney Foundation	Shankara Nellikunja	印度	Karnataka	Mangalore
40	Apollo Hospitals International Limited	Mukesh Sharma	印度	Gujarat	Gandhinagar
41	Getwell Hospital & Research Institute	Prafulla Shembalkar	印度	Maharashtra	Nagpur
42	Sumit Singh	Artemis Hospitals	印度	Haryana	Gurgaon
43	浙江医院	李雅国	中国	浙江省	杭州市
44	胜利油田中心医院	刘迎春	中国	山东省	东营市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国人民解放军总医院	同意	2019-04-26
2	中国人民解放军总医院	同意	2020-07-29

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 388 ； 国际: 486 ；
已入组人数	国内: 396 ； 国际: 520 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-11-22；     国际：2019-07-30；
第一例受试者入组日期	国内：2020-01-08；     国际：2019-09-12；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；