依洛尤单抗注射液III期临床试验-依洛尤单抗在未发生心梗或卒中的心血管高风险患者影响

登记号	CTR20191381	试验状态	主动终止
申请人联系人	李佳倩	首次公示信息日期	2020-03-25
申请人名称	安进生物技术咨询（上海）有限公司

登记号	CTR20191381
相关登记号	暂无
药物名称	依洛尤单抗注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	既往未曾发生心肌梗死或卒中的心血管高风险患者
试验专业题目	既往未发生心梗或卒中的心血管高风险患者评价依洛尤单抗对心血管事件的影响的双盲随机安慰剂对照多中心研究
试验通俗题目	依洛尤单抗在未发生心梗或卒中的心血管高风险患者影响
试验方案编号	20170625; Protocol amendment 1	方案最新版本号	Protocol amendment 2
版本日期:	2020-02-28	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	李佳倩	联系人座机	010-89045100	联系人手机号	13671536756
联系人Email	jiaqian.li@docsglobal.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市黄浦区太仓路233号1501	联系人邮编	100176

在既往未曾发生心肌梗死或卒中，心血管高风险，且接受优化降脂治疗的受试者中，评价依洛尤单抗治疗与安慰剂相比，对冠状动脉心脏疾病死亡、心肌梗死或者缺血性卒中（以最早发生者为准）的风险的影响；以及评价对冠状动脉心脏死亡、心肌梗死、缺血性卒中或者任何缺血导致的动脉血运重建（以最早发生者为准）的风险的影响。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	50岁(最小年龄)至 80岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者已在开始任何研究特定的活动／程序之前提供了知情同意 2 成人受试者年龄≥ 50岁（男性）或≥ 55岁（女性）至 3 受试者必须 LDL-C ≥ 90 mg/dL（≥ 2.3 mmol/L），或者非 HDL-C ≥ 120 mg/dL（≥3.1 mmol/L），或者载脂蛋白 B ≥ 80 mg/dL（≥ 1.56 μmol/L）n–t如果背景治疗没有变化，筛选前至多 3个月的血脂结果可以作为纳入标准。n–t应在稳定的优化降脂治疗≥ 2周后评估血脂标准 4 筛选时具有以下（A – D）中至少 1个的诊断证据：nA. 满足以下至少 1条标准的严重的冠状动脉疾病：冠状动脉多支病变行冠状动脉血运重建病史，如下所述：(a) 2 支或以上血管（包括分支动脉）的经皮冠状动脉介入治疗（PCI）(b) PCI或冠状动脉旁路移植术（CABG），伴单独、未经血管化的血n管中残留≥ 50%的狭窄，或（c）筛选前 5年或更长时间前有多支病变 CABG治疗史；n严重的冠状动脉疾病，无既往血运重建，表现为至少 1 支冠状动脉狭窄≥70%，2支或以上冠状动脉狭窄≥ 50%，或者左主冠状动脉狭窄≥ 50%；n在随机化前未行冠状动脉血运重建的受试者中，已知冠状动脉钙评分≥n100nB. 满足以下至少 1条标准的严重的动脉粥样硬化性脑血管疾病：n？ 既往短暂性脑缺血发作伴颈动脉狭窄≥ 50% ；颈内或颈外动脉狭窄≥ 70%，或者 2条或以上狭窄≥ 50%；既往颈内或颈外动脉血运重建nC. 满足以下至少 1条标准的严重外周动脉疾病：n？ 肢体动脉狭窄≥ 50%；因动脉粥样硬化性疾病接受腹主动脉治疗的病史（经皮和手术）；踝臂指数（ABI） 5 存在以下至少 1个高风险标准（筛选前 6 个月内最近的实验室值，如适用）：多发性血管疾病，定义为在存在冠状动脉、脑动脉或外周动脉疾病的患者中（见纳入标准 108 A-C），在第 2个不同的血管部位存在冠状动脉、颈动脉或外周动脉狭窄≥ 50%；在患有冠状动脉、脑动脉或外周动脉疾病的受试者中（见纳入标准 108 A-C），存在糖尿病或代谢综合征（第 12.9节）；n在满足纳入标准 108 D 的糖尿病患者中，至少 1 处冠状动脉、颈动脉或外周动脉残余狭窄≥ 50%；n？ LDL-C ≥ 130 mg/dL（≥ 3.36 mmol/L），或者非 HDL-C ≥ 160 mg/dL（≥ 4.14mmol/L），或者载脂蛋白 B ≥ 120 mg/dL (2.3 μmol/L）（如有）；n脂蛋白（a）> 125 nmol/L (50 mg/dL)n已知家族性高胆固醇血症n早发冠状动脉疾病家族史，定义为受试者的父亲或兄弟在
排除标准	1 在随机分组前发生 MI 或卒中 2 在筛选前 3 无植入式心脏复律除颤器的情况下，控制不佳的或复发性室性心动过速 4 未接受抗凝治疗的房颤（维生素 K 拮抗剂、肝素、低分子量肝素、磺达肝癸钠或非维生素 K拮抗剂口服抗凝剂） 5 最近测量的左心室射血分数 6 计划的动脉血运重建 7 筛选时空腹甘油三酯≥ 500 mg/dL (5.7 mmol/L) 8 终末期肾脏疾病（ESRD），定义为筛选时 eGFR 9 在第 1 日前 5 年内，患恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌、乳腺导管原位癌或 1 期前列腺癌除外） 10 曾患或现患具有临床意义的疾病（例如恶性肿瘤、呼吸、胃肠道、肾脏或精神疾病）或不稳定的疾病，且研究者、安进医师或指定人员认为，会对患者的安全性造成风险，或者干扰研究评估、次程序、完成，或者导致预期寿命短于 1年 11 持续性急性肝病或肝功能不全，定义为 Child Pugh 评分为 C（请参见附件 12.11） 12 既往曾接受或者在筛选前的以下时间段接受任何其他 PCSK9抑制剂治疗：在任何时间接受 bococizumab；在 3 个月内接受依洛尤单抗、阿利西尤单抗或任何其它抗 PCSK9单克隆抗体；12 月内接受 inclisiran治疗。 13 既往曾接受胆固醇酯转移蛋白（ CETP）抑制剂（即安塞曲匹、达塞曲匹、依塞曲匹）、米泊美生或洛美他派治疗，或在 LDL-C 筛选前 12个月内接受 LDL分离术 14 目前正在另一项试验性医疗器械或药物研究中接受治疗，或者自从结束另一项试验性医疗器械或药物研究中的治疗不到 30天。 15 女性受试者已怀孕，筛选时妊娠试验阳性，正在哺乳，或者计划在治疗期间和最后 1次试验药物给药后 15周内怀孕或哺乳。 16 不愿意在治疗期间和最后 1 次试验药物给药后 15 周内使用 1 种可接受的有效避孕方法的育龄女性受试者。有关其他避孕信息. 17 已知对治疗期间将使用的任何产品或成分过敏的受试者。 18 就受试者和研究者所知，受试者可能无法完成所有研究方案要求的研究访视或程序，和／或无法遵守所有要求的研究程序。 19 受试者为直接参与研究的工作人员，或者为研究工作人员的家庭成员。 20 女性受试者已怀孕，筛选时妊娠试验阳性（通过血清妊娠试验和／或尿妊娠试验），正在哺乳，或者在治疗期间和最后 1次试验药物给药后 15周内计划怀孕或哺乳。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:依洛尤单抗英文名：evolocumab 用法用量:1ml预充式自动注射器；规格140mg/ml;皮下注射给药，每2周一次，每次140mg/mL；用药时程：每2周一次持续至少4年。 2 中文通用名:依洛尤单抗英文名：evolocumab 用法用量:1ml预充式自动注射器；规格140mg/ml;皮下注射给药，每2周一次，每次140mg/mL；用药时程：每2周一次持续至少4年。 3 中文通用名:依洛尤单抗英文名：evolocumab 用法用量:1ml预充式自动注射器；规格140mg/ml;皮下注射给药，每2周一次，每次140mg/mL；用药时程：每2周一次持续至少4年。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:1.1%CMC安慰剂英文名：1.1%CMCPlacebo 用法用量:1ml预充式自动注射器；规格1ml；皮下注射给药，每2周一次，每次1ml；用药时程：每2周一次持续至少4年。 2 中文通用名:1.1%CMC安慰剂英文名：1.1%CMCPlacebo 用法用量:1ml预充式自动注射器；规格1ml；皮下注射给药，每2周一次，每次1ml；用药时程：每2周一次持续至少4年。 3 中文通用名:1.1%CMC安慰剂英文名：1.1%CMCPlacebo 用法用量:1ml预充式自动注射器；规格1ml；皮下注射给药，每2周一次，每次1ml；用药时程：每2周一次持续至少4年。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 主要变量，包括：（1）至 CHD 死亡、MI或者缺血性卒中（以最早发生者为准）的时间；（2）至 CHD 死亡、MI、缺血性卒中或者任何缺血导致的动脉血运重建（以最早发生者的时间. 研究期间持续报告;对于研究期间发生的每项事件，将把所有支持性文件提供给安进公司或指定人员。一个独立的外部临床事件委员会（CEC）将对潜在终点进行判定。 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 1.至 MI、缺血性卒中或者任何缺血导致的动脉血运重建的时间；2.至 CHD 死亡、MI或任何缺血导致的动脉血运重建的时间；3.至心血管死亡、MI或卒中的时间；4.至 MI的时间；5.至任何缺血导致的动脉血运重建的时间；等 研究期间持续报告；对于研究期间发生的每项事件，将把所有支持性文件提供给安进公司或指定人员。一个独立的外部临床事件委员会（CEC）将对潜在终点进行判定。 有效性指标

1	姓名	马长生	学位	博士	职称	主任医师
	电话	139 0135 7404	Email	chshma@Vip.sina.com	邮政地址	北京市-北京市-朝阳区安贞路2号
	邮编	100029	单位名称	首都医科大学附属北京安贞医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京安贞医院临床研究伦理委员会	同意	2019-08-20
2	北京安贞医院临床研究伦理委员会	同意	2020-04-23

主动终止

目标入组人数	国内: 600 ； 国际: 13000 ；
已入组人数	国内: 0 ； 国际: 7798 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：NA；     国际：2019-06-07；
第一例受试者入组日期	国内：NA；     国际：2020-06-11；
试验完成日期	国内：2021-01-19；     国际：登记人暂未填写该信息；