上海VAY736II期临床试验-在SLE患者中评估VAY736 和CFZ533安全性，疗效， 药效和药代学的研究

登记号	CTR20191864	试验状态	进行中
申请人联系人	诺华医学热线（临床登记）	首次公示信息日期	2019-11-18
申请人名称	诺华（中国）生物医学研究有限公司

登记号	CTR20191864
相关登记号	CTR20191068
药物名称	VAY736
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	系统性红斑狼疮
试验专业题目	在SLE患者中评估VAY736 和CFZ533药效学、药代动力学、安全及耐受性和临床疗效的安慰剂对照、随机双盲、平行队列研究。
试验通俗题目	在SLE患者中评估VAY736 和CFZ533安全性，疗效， 药效和药代学的研究
试验方案编号	CVAY736X2208; V01	方案最新版本号	V02
版本日期:	2020-01-23	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	诺华医学热线（临床登记）	联系人座机	400-6213132,800-8101555	联系人手机号
联系人Email	clinicaltrial.cn@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区建国门外大街1号国贸2座12层	联系人邮编	100004

在SLE患者中，评估VAY736 和CFZ533 的药效学、药代动力学、安全性、耐受性和初步临床疗效

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在进行任何评估之前必须获得书面知情同意书 2 男性和女性患者，年龄18-75 岁 3 筛选时，符合1997 年美国风湿病学会SLE 分类标准11 条中的≥4 条（Hochberg，1997；Tan 等，1982） 4 患者在筛选之前至少6 个月诊断为SLE 5 筛选时血清ANA 滴度升高（≥1︰80）符合SLE 诊断，至少包括抗双链DNA（抗ds DNA）或抗-Ro（SSA）或抗-La（SSB）或抗核糖核蛋白（抗-RNP）或抗-Smith（抗-Sm）抗体 6 目前应用皮质类固醇和/或抗疟药物和/或沙利度胺和/或其他DMARD，具体如下：1). 如果皮质类固醇为单一标准治疗药物：在随机化之前，口服剂量≤30 mg/d强的松或等同药物至少8 周，在随机化之前剂量稳定≥2 周2). 如果皮质类固醇不是单一标准治疗药物：在随机化之前稳定口服≤30 mg/d强的松或等同药物≥2 周3).抗疟药物和/或沙利度胺治疗和/或以下一种DMARD：甲氨蝶呤或咪唑衍生物（如硫唑嘌呤和咪唑立宾）或霉酚酸衍生物（如霉酚酸酯），在筛选之前至少12 周，且随机化之前稳定给药≥8 周，不允许合用其他DMARDs。 7 筛选时SLEDAI-2K 评分≥6（Gladman 等，2002） 8 筛选时BILAG-2004 评分: 1). 皮肤粘膜或肌肉骨骼系统有至少1 个“A”评分或 2). 皮肤粘膜或肌肉骨骼系统至少有一个“B”评分加上在其他系统中至少1 个“A“或“B“评分（Isenberg 等，2005, Isenberg 等，2011, Yee 等，2006, Yee 等，2010） 9 能够很好地与研究者沟通，了解并遵守研究要求 10 筛选时体重≥40 kg
排除标准	1 仅限于队列2（CFZ533/安慰剂）：根据以下原因，存在血栓栓塞事件重要风险的患者：1). 血栓形成史或 3 次及以上自然流产史; 2). 有狼疮抗凝物或部分凝血活酶时间（aPTT）显著延长，符合共存抗磷脂综合征，没有按照当地标准治疗方法同时应用阿司匹林或抗凝剂进行预防性治疗。 2 筛选前药物史：1). 在12 周之内：高剂量皮质类固醇（即≥500 mg 甲强龙或等同药物）、钙调磷酸酶抑制剂或其他口服DMARD，除入选标准6 中列出的药物外2). 在24 周之内：环磷酰胺或生物制品，如静脉内Ig、血浆置换、抗-TNF-a mAb、CTLA4-Fc Ig（阿巴西普）或BAFF 靶向药物（如贝利木单抗）3). 筛选前52 周内给予任何B 细胞耗竭治疗（如抗-CD20 mAb、抗-CD22 mAb、抗-CD52 mAb）或TACI-Ig（阿塞西普），且筛选时B 细胞计数 3 筛选时Quantiferon 试验显示既往暴露于结核的证据。在根据国家治疗指南经过和完成恰当抗-TB 治疗之后，潜伏性TB 感染史患者可以是合格的 4 筛选时存在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染 5 任何以下异常实验室值：1).血小板 6 研究开始之前3 个月内献血或失血> 400 mL，或者如果当地法规要求时间可更长 7 筛选时有严重器官功能障碍或危及生命的疾病 8 存在WHO III-IV 型肾损害合并增殖性疾病或肾病范围的蛋白尿（2 g/d 以上），对应于尿蛋白肌酐比（UPCR）约200mg/mmoL 或1.77 g/g，当前需要应用免疫抑制诱导治疗或维持治疗，这超过了研究方案规定的限定治疗药物 9 筛选或入组时存在活动性病毒、细菌或其他感染，或存在复发性有临床意义感染病史或有荚膜生物所致复发性细菌感染病史。在缺乏阳性CMV IgG 情况下的CMV IgM 阳性，或通过PCR 可定量监测出CMV DNA（有可检测的但不可定量的DNA 检测结果的患者可能有资格参加本研究）。 10 首次给药前2 个月内接种了活/减毒疫苗 11 首次给药之前3个月内有未控制的严重合并疾病，例如未控制的高血压、心力衰竭、I型糖尿病和甲状腺疾病，或者首次给药之前2 周内有未缓解的重要疾病 12 有类似化学类别（如IgG 生物制品）或研究药物成分（蔗糖、L-精氨酸盐酸盐、L-组氨酸、聚山梨酯80、盐酸）的超敏反应史 13 有不依从医疗方案史被认为不可靠 14 在入组时或入组5 个半周期内或在预期PD 效应恢复至基线之前的时间内，使用了其他试验药物，以更晚发生者为准；或者如果当地法规要求时间可更长 15 乙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）慢性感染。排除HBV 表面抗原（HBsAg）检测阳性的受试者。也排除了HepBc Ab 阳性的HBsAg 阴性患者，除非满足以下两个标准：i） HBV DNA 为阴性，ii）进行乙型肝炎监测（每月检测一次HBsAg 和HBV DNA）。此外，必须满足以下条件：1). 对于队列1（VAY736/安慰剂）：预防性抗病毒治疗（如拉米夫定或恩替卡韦）必须最晚在第1 天（研究药物开始）开始，并持续至最后一次VAY736 治疗后至少12 个月。2). 对于队列2（CFZ533/安慰剂）：如果存在HBsAg 或HBV DNA 血清转化必须立即开始抗病毒治疗（如拉米夫定或恩替卡韦），并持续至最后一次CFZ533 治疗后至少6 个月。HCV 抗体检测结果阳性的受试者应测量HCV RNA 水平。应排除HCV RNA 阳性（可检测）的受试者。 16 过去5 年任何器官系统（皮肤局部基底细胞癌或鳞状细胞癌或原位宫颈癌除外）发生恶性肿瘤，无论是否治疗，无论是否有局部复发或转移证据。 17 育龄妇女，定义为生理上具有妊娠能力的所有妇女，除非其在给药阶段和停用试验药物后16 周内使用高效的避孕方法（或如果合并用药需要，则延长）。 18 妊娠或哺乳妇女。 19 研究者认为可能危害参与本研究患者的任何外科、内科、精神或其他身体状况 20 因官方命令或司法命令对机构作出承诺的受试者

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:VAY736 用法用量:注射用粉针剂，规格150mg。皮下注射，VAY736多次给药。用药时程：共计49周。 2 中文通用名:CFZ533 用法用量:注射剂，规格150mg/ml。静脉注射，CFZ533多次给药。用药时程：共计49周。 3 中文通用名:CFZ533 英文通用名:CFZ533 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:150mg/ml，1.2ml/瓶 用法用量:静脉注射，CFZ533多次给药 用药时程:共计49周
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:CFZ533匹配安慰剂 用法用量:注射剂,安慰剂主要成分为蔗糖、组氨酸、聚山梨酯20、注射用水。用法：静脉注射，CFZ533匹配安慰剂多次给药。用药时程：共计25周。 2 中文通用名:VAY736匹配安慰剂 用法用量:注射剂,安慰剂主要成分为蔗糖、组氨酸、聚山梨酯20、注射用水。用法：皮下注射，VAY736匹配安慰剂多次给药。用药时程：共计25周。 3 中文通用名:VAY736匹配安慰剂 商品名称:NA 剂型:注射剂 用法用量:皮下注射，VAY736匹配安慰剂多次给药 用药时程:共计25周 4 中文通用名:CFZ533匹配安慰剂 英文通用名:CFZ533匹配安慰剂 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:0mg/ml，1.2ml/瓶 用法用量:皮下注射，VAY736匹配安慰剂多次给药 用药时程:共计25周

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 与各自的安慰剂相比较，确定应用VAY736和CFZ533治疗29周对SLE患者疾病活动状况的有效性（使用SRI-4指数评估） 29周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 通过记录所有不良事件，在SLE患者中评估VAY736和CFZ533的安全性和耐受性 整个研究期间 安全性指标 2 应用VAY736、CFZ533或其各自安慰剂治疗各组的医生总体评估（PhGA）较基线改变（使用模拟评分量表（VAS）评估 29周 有效性指标 3 应用VAY736、CFZ533或各自安慰剂治疗各组的患者总体评估（PGA）较基线改变（使用患者VAS评估） 29周 有效性指标 4 在SLE患者中确定多次给药VAY736（s.c.）和CFZ533（i.v.）的药代动力学（PK 整个研究期间 有效性指标+安全性指标 5 在SLE 患者中与各自安慰剂相比较，评估VAY736 和CFZ533 阻止疾病复发的有效性 整个研究期间 有效性指标 6 在SLE患者中评价多次给药VAY736（s.c.）或CFZ533（i.v.）的免疫原性 整个研究期间 安全性指标 7 在SLE患者中评价多次给药CFZ533的药效学（PD；靶点作用频率、程度和持续时间） 整个研究期间 有效性指标

1	姓名	沈南	学位	医学博士	职称	教授
	电话	13681723965	Email	nanshensibs@gmail.com	邮政地址	上海市-上海市-上海市黄浦区山东中路145号5号楼7楼 风湿免疫科
	邮编	200001	单位名称	上海交通大学医学院附属仁济医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海交通大学医学院附属仁济医院	沈南	中国	上海市	上海市
2	南京鼓楼医院	孙凌云	中国	江苏省	南京市
3	Monash Medical Centre	Alberta Hoi	澳大利亚	维多利亚	克莱顿
4	Revmatologicky ustav	Hana Ciferska	捷克	布拉格	布拉格
5	NHO Nagoya Medical Center	Masao Katayama	日本	爱知县	名古屋
6	OMI Organizacion Medica de Investigacion	Eduardo Mysler	阿根廷	布宜诺斯艾利斯	布宜诺斯艾利斯
7	Hospital Privado de Cordoba	Veronica Saurit	阿根廷	科尔多瓦	科尔多瓦
8	Centro Medico Privado en Reumatologia	Alberto Spindler	阿根廷	图库曼	图库曼
9	Hospital Pitie Salpetriere	Zahir Amoura	法国	巴黎	巴黎
10	Hopital Huriez	Eric Hachulla	法国	里恩	里恩
11	Hopital du Haut Leveque	Jean-Francois Viallard	法国	马赛	马赛
12	Hopital Hautepierre	Laurent Arnaud	法国	莱茵	斯特拉斯堡
13	Universitaetsklinikum Freiburg	Stephanie Finzel	德国	巴登-符腾堡	弗莱堡
14	Charite Research Organisation GmbH	Stanislav Ignatenko	德国	柏林	柏林
15	Universitaetsklinikum Mainz	Andreas Schwarting	德国	莱茵兰-普法尔茨	美因茨
16	Debreceni Egyetem Klinikai Kozpont	Tunde Tarr	匈牙利	豪伊杜-比豪尔	德布勒森
17	Budai Irgalmasrendi Korhaz	Bernadette Rojkovich	匈牙利	布达佩斯	布达佩斯
18	Szeged M.J.V.O. Korhaza	Laszlo Kovacs	匈牙利	赛格德	赛格德
19	Hadassah Medical Center	Dror Mevorach	以色列	耶路撒冷	耶路撒冷
20	The Chaim Sheba Medical Center	Nancy Levin	以色列	拉马特·甘	拉马特·甘
21	Keio University Hospital	Yuko Kaneko	日本	东京	东京
22	JCHO Chukyo Hospital	Masanari Kodera	日本	爱知县	名古屋
23	St. Luke's International Hospital	Masato Okada	日本	东京	东京
24	National Center for Global H&M	Hiroshi Kaneko	日本	东京	东京
25	Szpital Uniwersytecki nr 2 im Jana Biziela	Rafal Wojciechowski	波兰	库亚维-波美拉尼亚	比得哥什
26	Medyczne Centrum Hetmanska	Piotr Leszczynski	波兰	波兰	波兹南
27	Medycyna Kliniczna Marzena Waszczak Jeka	Katarzyna Romanowska-Prochnicka	波兰	马佐夫舍	华沙
28	Research Institute of Rheumatology	Eugeny Zotkin	俄罗斯	列宁格勒州	圣彼得堡
29	Ural State Medical University of Roszdrav	Nadezda Izmozherova	俄罗斯	乌拉尔联邦	叶卡特琳堡港
30	Military Medical Academy	Alexander Gordienko	俄罗斯	列宁格勒州	圣彼得堡
31	Hospital Sant Pau	Berta Paula Magallares	西班牙	加泰罗尼亚自治区	巴塞罗那
32	Hospital Clinic l Provincial De Barcelona	Gerard Espinosa	西班牙	加泰罗尼亚自治区	巴塞罗那
33	Hospital Vall D Hebron	Josefina Cortes	西班牙	加泰罗尼亚自治区	巴塞罗那
34	Ajou University Medical Center	Chang-hee Suh	韩国	京畿道	水原市
35	Chonnam National University Hospital	Shin-Seok Lee	韩国	光州	光州
36	Taichung Veterans General Hospital	Yi Hsing Chen	中国台湾	台湾	台中
37	China Medical University Hospital	Joung Liang Lan	中国台湾	台湾	台中
38	Phramongkutklao Hospital	Pongthorn Narongroeknawin	泰国	曼谷	曼谷
39	Maharaj Nakorn Chiang mai Hospital	Worawit Louthrenoo	泰国	清迈府	清迈
40	Siriraj Hospital	Ajchara Koolvisoot	泰国	曼谷	曼谷
41	中国科学技术大学附属第一医院 （安徽省立医院）	厉小梅	中国	安徽省	合肥市
42	中山大学孙逸仙纪念医院	戴冽	中国	广东省	广州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	南京大学医学院附属鼓楼医院医学伦理委员会	同意	2019-06-26
2	上海交通大学医学院附属仁济医院医学伦理委员会	同意	2019-07-02
3	南京大学医学院附属鼓楼医院医学伦理委员会	同意	2019-12-25
4	上海交通大学医学院附属仁济医院医学伦理委员会	同意	2020-01-08
5	南京大学医学院附属鼓楼医院医学伦理委员会	同意	2020-05-28
6	上海交通大学医学院附属仁济医院医学伦理委员会	同意	2020-06-24

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 15 ； 国际: 120 ；
已入组人数	国内: 1 ； 国际: 58 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-11-13；     国际：2018-12-19；
第一例受试者入组日期	国内：2020-12-10；     国际：2018-12-19；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；