北京索凡替尼胶囊II期临床试验-评价索凡替尼单药或联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的II期临床研究

登记号	CTR20191865	试验状态	进行中
申请人联系人	谭攀峰	首次公示信息日期	2019-09-20
申请人名称	和记黄埔医药（上海）有限公司

登记号	CTR20191865
相关登记号	暂无
药物名称	索凡替尼胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期实体瘤
试验专业题目	评价索凡替尼单药或联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤患者的疗效和安全性的开放、单臂、多中心II期临床研究
试验通俗题目	评价索凡替尼单药或联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的II期临床研究
试验方案编号	2019-012-00CH1；方案版本2.0	方案最新版本号	6.0
版本日期:	2021-08-06	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1
联系人姓名	谭攀峰	联系人座机	021-20671828	联系人手机号
联系人Email	panfengt@hmplglobal.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区哈雷路898弄7号楼	联系人邮编	201203

本试验的目的是观察HMPL-012和特瑞普利单抗联合治疗晚期实体瘤患者的安全性和疗效。 1.评价安全性导入部分患者的安全性和耐受性。 2.评价HMPL-012联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤患者的客观缓解率ORR（RECIST1.1标准）。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书（执行任何试验特别规定程序之前须签署知情同意书） 2 年龄18-75岁（含） 3 经组织学或细胞学确诊的不能手术切除或转移性晚期实体瘤患者（以神经内分泌肿瘤、胆道癌、胃腺癌及胃食管结合部腺癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、食管鳞癌等肿瘤为主） 4 经标准治疗失败（治疗后疾病进展或治疗毒副作用不可耐受），无标准治疗方法或无法接受标准治疗的患者。瘤种包括以神经内分泌肿瘤、胆道癌、胃腺癌及胃食管结合部腺癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、子宫内膜癌、食管鳞癌为主。n索凡替尼单药治疗组：仅入组既往接受过一线化疗后疾病进展或毒副作用不可耐受的晚期神经内分泌癌（不包括小细胞肺癌）患者 5 非小细胞肺癌（联合治疗组，根据AJCC第8版分期确诊的IV期非鳞状细胞或鳞状细胞肺癌患者）：既往未接受过系统性抗肿瘤治疗且PD-L1表达水平TPS≥1%的患者；非鳞癌患者不存在驱动基因突变或基因重排（EGFR、ALK和ROS1）可以入组；鳞癌患者无需开展EGFR突变、ALK和ROS1融合检测；若既往接受过新辅助或辅助化疗/放疗，自治疗结束至复发或转移>6个月者可以入组 6 ECOG体力状况0或1分 7 明确有符合实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）要求的可测量病灶；如果既往接受过局部治疗（放疗、消融、血管介入等）的病灶是唯一病灶，则必须有该病灶疾病进展的明确影像学依据 8 同意提供组织检查标本用于检测PD-L1表达（仅适用于联合治疗组）、微卫星不稳定性（MSI）或错配修复基因（MMR）的检测。MSI和MMR仅适用于子宫内膜癌患者，必要时进一步确诊病理分级） 9 具有足够的骨髓、肝肾器官功能，首次用药前7天内实验室检查符合以下要求：a.t中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L和血红蛋白≥90 g/L（实验室检查前14天内未输血、血液制品、未使用粒细胞集落刺激因子或其它造血刺激因子纠正）；b.t血清总胆红素≤1.5倍的正常值参考范围上限（× ULN）；c.t无肝转移时，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤1.5 × ULN；肝转移时ALT和AST ≤3 × ULN；d.t血清肌酐≤1.5 × ULN且肌酐清除率≥50 mL/min（按照Cockcroft-Gault 公式计算，见附件2）；e.t尿常规检查示尿蛋白＜2+；如果尿蛋白≥2+，24小时尿蛋白定量应＜1 g；f.t国际标准化比值（INR）≤1.5且部分活化凝血酶原时间（APTT）≤1.5 × ULN； 10 预期生存≥12周 11 有生育能力的女性必须在首次服药前7天内，血清妊娠试验结果为阴性。有生育能力的男性或女性患者自愿在研究期间和末次研究用药90天内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法、避孕套、口服或注射避孕药物、宫内节育器等。所有女性患者将被认为具有生育能力，除非该女性患者已自然绝经、已行人工绝经或绝育术（如子宫切除、双侧附件切除）。
排除标准	1 既往抗肿瘤治疗相关的毒性未恢复至≤CTCAE 1级，除外脱发和奥沙利铂引起的≤CTCAE 2级外周神经毒性； 2 过去5年内患有其它恶性肿瘤（已经得到有效控制的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌除外）； 3 筛选期存在症状性中枢神经系统（CNS）转移或癌性脑膜炎（脑膜转移）；如果既往存在中枢神经系统（CNS）转移已经接受过治疗，且在首次用药前2周内临床控制稳定，患者已停用皮质类固醇或者全身性皮质类固醇类药物减量为≤10mg/天泼尼松（或相当量）至少2周的可以入组； 4 首次用药前4周内接受过已获批的系统抗肿瘤治疗，包括：化疗（口服氟尿嘧啶类药物的洗脱期为2周）、生物治疗、靶向治疗（小分子靶向药洗脱期为2周或5个半衰期，以短的为准）、激素治疗、中药治疗（说明书有明确抗肿瘤适应症的中药治疗，首次用药前经过1周洗脱期即可）等； 5 首次用药前4周内接受过根治性放疗（包括超过25%骨髓放疗）；首次给药前60天内进行近距离放疗（如植入放射粒子）；首次给药前1周内接受过针对骨转移灶的姑息性放疗 6 功能性神经内分泌肿瘤且需要伴随使用长效生长抑素类似物控制症状，如胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、ACTH瘤、VIP瘤，伴类癌综合征、卓艾综合征或疾病特有的活动性症状； 7 既往接受过任何抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体或抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抗体或作用于T细胞协同刺激或检查点通路的任何其它抗体如OX40、CD137等（此条排除标准仅适用于联合治疗组）或HMPL-012治疗，方案规定的既往接受过免疫治疗的一类特殊患者除外； 8 既往接受抗VEGF/VEGFR靶向药物治疗且在用药期间或末次用药后4个月内出现疾病进展的患者 9 筛选时存在有症状或需要治疗的甲状腺功能异常（仅需要甲状腺激素替代治疗可以控制的甲状腺功能减退可以纳入）；碘难治性分化型甲状腺癌患者研究治疗开始前TSH 的水平＞0.1 mU/L（或与之相应的其他单位水平） 10 首次用药前4周内使用过免疫抑制剂，不包括喷鼻、吸入或其他途径的局部糖皮质激素激素或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不超过10mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素），允许因治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等因呼吸困难时临时性使用糖皮质激素。此条排除标准仅适用于联合治疗组； 11 存在任何活动性需要系统治疗的自身免疫性疾病或既往2年内患有自身免疫性疾病病史，包括但不限于间质性肺炎、葡萄膜炎、炎性肠道疾病、肝炎、垂体炎、血管炎、系统性红斑狼疮等（近2年内无需系统治疗的白癜风、银屑病、脱发或格雷夫氏病，仅需胰岛素替代治疗的I型糖尿病患者可纳入）；已知原发性免疫缺陷病史；仅存在自身免疫抗体阳性的患者需根据研究者判断确认是否存在自身免疫性疾病。此条排除标准仅适用于联合治疗组； 12 首次用药前4周内接受过系统性免疫刺激剂治疗。此条排除标准仅适用于联合治疗组； 13 首次用药前4周之内或计划在研究期间接种任何活疫苗或减毒活疫苗； 14 首次用药前4周内接受过外科大手术（外科大手术的定义参照2009年5月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术）或者未愈合有临床意义的伤口、骨折；或预计在研究过程中需要接受重大外科手术（以诊断为目的的手术除外）。注：允许中心静脉通路导管（例如，输液港或类似装置）的植入； 15 不能控制的恶性胸水、腹水或心包积液（定义为经研究者判断不能通过利尿剂或者穿刺的方法得到有效控制）； 16 患者目前存在药物未能控制的高血压，规定为：收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg 17 患者目前有任何影响药物吸收的疾病或状态，或患者不能口服给药 18 首次用药前1周或5个半衰期内（以更长的时间段为准）接受过CYP3A强效诱导剂或抑制剂（附件3）； 19 患者目前存在胃及十二指肠活动性溃疡、溃疡性结肠炎等消化道疾病或未切除的肿瘤存在活动出血，或研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他状况； 20 首次用药前2个月内具有明显出血倾向证据或病史的患者（2个月内出血>30 mL，出现呕血、黑粪、便血）、咯血（4周内>5 mL的新鲜血液）； 21 首次用药前6个月内发生过动脉血栓或深静脉血栓；或者12个月内发生过卒中事件和/或短暂性脑缺血发作 22 有显著临床意义的心血管疾病，包括但不限于首次用药前6个月内急性心肌梗死、严重/不稳定心绞痛或者冠脉搭桥术；充血性心力衰竭纽约心脏协会（NYHA）分级≥2级；左心室射血分数（LVEF） 23 研究者判断有临床意义的严重电解质异常； 24 患者有活动性感染或在筛选期间、首次给药前发生原因不明的发热（体温>38.5oC）； 25 患有活动性肺结核（TB）的患者，正在接受抗结核治疗或者首次用药前1年内接受过抗结核治疗； 26 既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的患者；允许放射治疗区域内放射性肺炎； 27 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体筛查阳性 28 已知有临床意义的肝病病史，包括病毒性肝炎活动感染者[乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）和/或乙型肝炎病毒核心抗体（HbcAb）阳性时，HBV DNA > 1 × 103拷贝/mL或者>200 IU/mL；已知丙型肝炎病毒感染（HCV）抗体阳性且HCV RNA（>1 × 103拷贝/mL）]，或其它肝炎、有临床意义的中重度肝硬化； 29 首次用药前4周内接受过其它国内尚未获批或未上市的临床药物治疗； 30 妊娠（用药前妊娠检测阳性）或正在哺乳的女性； 31 已知对任何特瑞普利单抗、HMPL-012制剂成分过敏，或既往对任何其他单克隆抗体有严重过敏史 32 研究者认为患者存在其他原因而不适合参加本临床研究。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:索凡替尼胶囊 英文通用名:SurufatinibCapsules 用法用量:胶囊剂；规格50mg；口服，一日一次，每次300mg；用药时程：直到疾病进展或不可耐受。 2 中文通用名:特瑞普利单抗（英文通用名：ToripalimabInjection；商品名：拓益） 用法用量:注射液；规格240mg/6mL/瓶；静脉注射，每21天静脉输注一次，用药时程：直到疾病进展或不可耐受。 3 中文通用名:索凡替尼胶囊 英文通用名:SurufatinibCapsules 用法用量:胶囊剂；规格50mg；口服，一日一次，每次250mg；用药时程：直到疾病进展或不可耐受。 4 中文通用名:特瑞普利单抗（英文通用名：ToripalimabInjection；商品名：拓益） 用法用量:注射液；规格240mg/6mL/瓶；静脉注射，每21天静脉输注一次，用药时程：直到疾病进展或不可耐受。 5 中文通用名:索凡替尼胶囊 英文通用名:SurufatinibCapsules 用法用量:胶囊剂；规格50mg；口服，一日一次，每次250mg；用药时程：直到疾病进展或不可耐受。 6 中文通用名:特瑞普利单抗（英文通用名：ToripalimabInjection；商品名：拓益） 用法用量:注射液；规格240mg/6mL/瓶；静脉注射，每21天静脉输注一次，用药时程：直到疾病进展或不可耐受。 7 中文通用名:特瑞普利单抗 英文通用名:ToripalimabInjection 商品名称:拓益 剂型:注射液 规格:240mg/6mL/瓶 用法用量:静脉注射，每21天静脉输注一次 用药时程:直到疾病进展或不可耐受。 8 中文通用名:特瑞普利单抗 英文通用名:ToripalimabInjection 商品名称:拓益 剂型:注射液 规格:240mg/6mL/瓶 用法用量:静脉注射，每21天静脉输注一次 用药时程:直到疾病进展或不可耐受。 9 中文通用名:特瑞普利单抗 英文通用名:ToripalimabInjection 商品名称:拓益 剂型:注射液 规格:240mg/6mL/瓶 用法用量:静脉注射，每21天静脉输注一次 用药时程:直到疾病进展或不可耐受 10 中文通用名:索凡替尼胶囊 英文通用名:SurufatinibCapsules 商品名称:苏泰达 剂型:胶囊剂 规格:50mg 用法用量:口服，一日一次，每次250mg 用药时程:直到疾病进展或不可耐受 11 中文通用名:索凡替尼胶囊 英文通用名:SurufatinibCapsules 商品名称:苏泰达 剂型:胶囊剂 规格:50mg 用法用量:口服，一日一次，每次250mg 用药时程:直到疾病进展或不可耐受 12 中文通用名:特瑞普利单抗 英文通用名:ToripalimabInjection 商品名称:拓益 剂型:注射液 规格:240mg/6mL/瓶 用法用量:静脉注射，每21天静脉输注一次 用药时程:直到疾病进展或不可耐受

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评价安全性导入部分患者的安全性和耐受性。 每次随访 安全性指标 2 评价HMPL-012联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤患者的客观缓解率ORR（RECIST1.1标准）。 首次用药起每6周（+-7天）一次，48周后每12周（+-7天）一次 有效性指标 3 评价HMPL-012单药治疗晚期神经内分泌癌患者的ORR（RECIST 1.1）。 首次用药起每6周（+-7天）一次，48周后每12周（+-7天）一次 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评价HMPL-012联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤患者的ORR（iRECIST标准）；缓解持续时间（DoR），无进展生存期（PFS），疾病控制率（DCR）（RECIST1.1标准和iRECIST标准）和总生存期（overall survival，OS）。 首次用药起每6周（+-7天）一次，48周后每12周（+-7天）一次 有效性指标 2 评价HMPL-012联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤患者（安全性导入部分以外）的安全性和耐受性。 每次随访 有效性指标+安全性指标 3 评价HMPL-012联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤患者中的药代动力学（PK）。 第一周期到第三周期 安全性指标 4 评价HMPL-012联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤患者中的免疫原性。 第一周期到第五周期 安全性指标 5 检测索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗患者的肿瘤组织标本中PD-L1表达情况，并进行相关疗效分析（RECIST1.1标准和iRECIST标准），为确定优势人群提供参考。 筛选期 有效性指标 6 评价索凡替尼单药用于晚期神经内分泌癌患者的有效性：DoR、PFS、DCR（RECIST 1.1）和OS。 首次用药起每6周（+-7天）一次，48周后每12周（+-7天）一次 有效性指标

1	姓名	沈琳，医学硕士	学位	医学硕士	职称	教授；主任医师
	电话	139-1121-9511	Email	doctorshenlin@sina.cn	邮政地址	北京市-北京市-海淀区阜成路52号北京肿瘤医院消化肿瘤内科
	邮编	100048	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	沈琳	中国	北京市	北京市
2	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张艳桥	中国	黑龙江省	哈尔滨市
3	安徽医科大学第二附属医院	陈振东	中国	安徽省	合肥市
4	四川大学华西医院	李志平	中国	四川省	成都市
5	复旦大学附属肿瘤医院	虞先濬	中国	上海市	上海市
6	复旦大学附属肿瘤医院	嵇庆海	中国	上海市	上海市
7	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
8	郑州大学第一附属医院	宋丽杰	中国	河南省	郑州市
9	解放军总医院第五医学中心	徐建明	中国	北京市	北京市
10	中国医学科学院肿瘤医院	吴令英	中国	北京市	北京市
11	中山大学附属肿瘤医院	张星	中国	广东省	广州市
12	厦门大学附属第一医院	叶峰	中国	福建省	厦门市
13	河北医科大学第四医院	殷飞	中国	河北省	石家庄市
14	南京大学医学院附属鼓楼医院	刘宝瑞	中国	江苏省	南京市
15	中山大学孙逸仙纪念医院	张丙忠	中国	广东省	广州市
16	复旦大学附属妇产科医院	陈晓军	中国	上海市	上海市
17	北京大学人民医院	王建六	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-08-26
2	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-01-20
3	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-03-31
4	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-09-28
5	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-10-20
6	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-01-25
7	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-08-30
8	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-10-19

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 260 ；
已入组人数	国内: 233 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-12-16；
第一例受试者入组日期	国内：2019-12-26；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；