广州阿替利珠单抗注射液II期临床试验-阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于NSCLC患者疗效和安全性研究

登记号	CTR20192656	试验状态	进行中
申请人联系人	张文智	首次公示信息日期	2020-06-24
申请人名称	罗氏（中国）投资有限公司

登记号	CTR20192656
相关登记号	暂无
药物名称	阿替利珠单抗注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	非鳞状非小细胞肺癌
试验专业题目	阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗既往接受过EGFR-TKIs的EGFR突变阳性IIIB/IV期非鳞状非小细胞肺癌患者的单组、II期研究
试验通俗题目	阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于NSCLC患者疗效和安全性研究
试验方案编号	ML41256	方案最新版本号	V3
版本日期:	2021-01-11	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	张文智	联系人座机	010-65623415	联系人手机号	18616879863
联系人Email	wenzhi.zhang@roche.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区东大桥路9号侨福芳草地大厦C座5层	联系人邮编	100006

本研究将评估阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合贝伐珠单抗治疗 EGFR TKI 治疗失败 EGFR 突变的 IIIB/IV 期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书 2 在签署知情同意书时男性或女性患者，年龄≥18 岁 3 研究者判断其能遵守研究方案 4 预期生存时间≥10 个月 5 组织学或细胞学检查证实患有IIIB、IIIC 或IV 期非鳞状NSCLC（根据国际抗癌联盟/n美国癌症联合会分期系统，修订版第8 版）对于具有混合组织学（即鳞状和非鳞状）肿瘤的患者，如果主要组织学成分看起来是非鳞状的，则符合要求 6 既往未接受治疗的IIIB、IIIC 或IV 期非鳞状NSCLC，但以下情况除外： 携带敏感型EGFR 基因突变的患者必须对一种或多种EGFR TKI 治疗发生疾病进展（治疗期间或治疗后）或者不耐受，比如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼或适用于治疗EGFR 突变型NSCLC 的其他EGFR TKI。 患者对一线治疗的奥希替尼或其他第三代EGFR TKI 发生进展或不耐受者符合入组标准。 患者对第一代或第二代EGFR TKI（比如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、达克替尼发生进展或不耐受并且在TKI 治疗后没有EGFR T790M 突变的证据者符合入组标准。 患者对第一代或第二代EGFR TKI 发生进展或不耐受且存在T790M 突变的证据，接受奥希替尼发生进展或不耐受者符合入组标准。 7 批准用于治疗NSCLC 的TKI 在入组前停药＞7 天。 8 根据RECIST v1.1 标准存在可测量病灶 PD-L1 表达≥1％，依照代表肿瘤组织标本的中心测试记录，这些标本来自先前获得的存档肿瘤组织或在筛选时从活检获得的组织 9 ECOG 体能状态为0-1 10 按下述实验室检测结果定义，有足够的血液学和终末器官功能，这些检查结果需在开始研究 治疗前14 天内完成： -t在未接受粒细胞集落刺激因子治疗的情况下，绝对中性粒细胞计数ANC≥ 1.5 × 109/L（1500/μL） -t淋巴细胞计数≥ 0.5 × 109/L（500/μL） -t无输血情况下血小板计数≥100 × 109/L（100,000/μL） -t血红蛋白≥90 g/L（9 g/dL） 为达到这一标准，患者可以接受输血。 -tAST、ALT 和碱性磷酸酶（ALP）≤ 2.5 ｘ正常值上限（ULN），但以下情况除外： 确诊肝转移的患者：AST 和ALT≤5ｘULN 确诊肝或骨转移的患者：ALP ≤5 ｘULN -t胆红素≤1.5ｘULN，下列情况例外： 已知患有Gilbert 疾病的患者：胆红素水平≤ 3ｘULN -t肌酐清除率≥50 mL/min（采用Cockcroft-Gault 公式计算得出） -t白蛋白≥25 g/L（2.5 g/dL） -t对于未接受抗凝治疗的患者：INR 或aPTT ≤ 1.5 ｘ ULN 对于接受抗凝治疗的患者：稳定的抗凝治疗方案 11 筛选期HIV 检测结果阴性 12 筛选期乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检测为阴性 13 筛选期总乙型肝炎核心抗体（HBcAb）检测为阴性，或在筛选期总HBcAb 检测为阳性，但乙型肝炎病毒（HBV）DNA 检测为阴性仅对总HBcAb 检测结果阳性的患者进行HBV DNA 检测。 14 筛选期丙肝病毒（HCV）抗体检测为阴性，或在筛选期HCV 抗体检测为阳性随后HCV RNA检测为阴性 仅对HCV 抗体检测结果阳性的患者进行HCV RNA 检测。 15 对于具有生育能力的女性：同意保持禁欲（不进行异性性交）或采取避孕措施，同意不捐卵子。定义如下： 在治疗期间以及阿替利珠单抗（Atezolizumab）末次给药后5 个月或贝伐珠单抗末次给药后6 个月内（以较晚者为准），女性必须保持禁欲或者采取年失败率＜1％的避孕措施。女性在此期间禁止捐献卵子。 如果已绝经妇女但尚未达到绝经后状态（停经时间连续≥12 个月，除绝经外无其他原因）、并且未接受绝育手术（去除卵巢和/或子宫），则定义为具备生育能力妇女。可调整生育能力的定义，以便与当地指南或要求一致。 每年失败率＜1％的避孕方法实例包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、激素释放宫内节育器和含铜子宫内节育器。 根据临床试验时间、患者偏好和正常的生活方式评价禁欲可靠性。周期禁欲（如推算日历法、排卵期法、基础体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和体外射精都是不可接受的避孕方法。 16 对于男性患者：同意禁欲（不进行异性性交）或使用避孕套，同意不捐精子，定义如下： 女伴未怀孕但有生育能力时，未实施手术绝育的男性患者必须在治疗期间和贝伐珠单抗末次给药后6 个月内保持禁欲，或使用避孕套加其他避孕方法以使避孕每年失败率＜1%。男性患者在此期间禁止捐精。 女伴已怀孕时，男性患者必须在治疗期间和贝伐珠单抗末次给药后6 个月内保持禁欲或使用避孕套以免接触胎儿。 根据临床试验时间、患者偏好和正常的生活方式评价禁欲可靠性。定期禁欲（如日历法、排卵期法、症状体温法或排卵后安全期避孕法）和体外射精都是不可接受的避孕方法。
排除标准	1 在筛选期间和放射影像学评估之前，通过CT 或MRI 评估确认有症状性、未治疗或积极进展的中枢神经系统（CNS）转移 只要满足以下所有标准，有CNS 病灶且经过治疗的无症状患者才符合资格： - 根据RECIST v1.1 确定的可测量病灶必须存在于CNS 之外。 - 患者无颅内出血或脊髓出血史。 - 患者在开始研究治疗前7 天内未进行立体定向放射治疗，在开始研究治疗前14 天内未进行全脑放射治疗，或在开始研究治疗前28 天内未进行神经外科切除术。 - 患者在CNS 疾病治疗时未持续使用皮质类固醇。允许接受稳定剂量的抗惊厥药物。 - 转移限于小脑或幕上区（即，没有转移至中脑、脑桥、髓质或脊髓）。 - 没有证据表明在完成CNS 定向治疗和开始研究治疗之间存在中期进展。 对于在筛选时新发现的无症状CNS 转移患者，在接受放疗或手术后有资格参加研究，而无需重复脑筛查 2 软脑膜疾病病史 3 针对IIIB-IV 期疾病接受过既往化疗或其他全身治疗 4 无法控制的肿瘤相关疼痛 需要止痛药治疗的患者必须在进入研究时已有稳定的止痛治疗方案。 若有适合姑息放疗的症状性病灶（如骨转移瘤或导致神经卡压的转移瘤），应在入选前完成治疗。患者应从放射的影响中恢复。未要求最短恢复期。 无症状的转移性病灶，如果其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（如当前与脊髓压迫不相关的硬膜外转移），若适合，应在入选前考虑局部治疗。 5 未控制的胸腔积液、心包积液，或腹水需要反复引流（一月一次或更频繁） 允许患者留置导管（例如PleurX？）。 6 未能控制的或症状性高钙血症（离子钙＞1.5 mmol/L，钙＞12 mg/dL 或校正后钙＞ULN） 7 活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷，或具有上述病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征、Wegener肉芽肿病、干燥综合征、格林－巴利综合征、或多发性硬化（关于自身免疫疾病和免疫缺陷的完整列表请参考附录6），以下情况例外： 自身免疫性甲状腺机能减退病史但接受甲状腺激素替代疗法的患者可入选研究。 通过胰岛素给药方案治疗后，血糖得以控制的 1 型糖尿病患者可参与本项研究。 湿疹、银屑病、慢性单纯性苔癣、或仅出现皮肤表现的白癜风（例如，银屑病性关节炎患者被排除）的患者，如果满足以下全部条件，则有资格参加研究： - 皮疹覆盖的体表面积应 8 过去 12 个月内基础疾病未出现急性加重（不需要补骨脂素加上紫外线A 照射、甲氨喋呤、维甲酸、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂、或强效或口服皮质类固醇治疗）有特发性肺纤维化病史、组织性肺炎病史（例如，闭塞性细支气管炎）、药物诱导性肺炎病史、特发性肺炎，或筛选期胸部CT 扫描发现活动性非感染性肺炎证据照射野出现放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参与本研究。 9 活动性肺结核 10 启动研究治疗前3 个月内发生重大心血管疾病（如纽约心脏病学会心脏疾病（评级为II 级或更高的心脏病）、心肌梗死或脑血管事件）、不稳定性心律失常或不稳定性心绞痛 已知患有冠状动脉疾病、心律失常、充血性心力衰竭但未达到上述标准的患者，必须接受主治医生认为最佳的稳定治疗方案治疗，必要时可咨询心脏病专家。所有患者应进行左心室射血分数（LVEF）的基线评估，尤其是具有心脏危险因素和/或冠状动脉疾病史的患者或LVEF 疑似较低者 已知LVEF＜40％的患者 11 研究治疗开始前4 周内接受过除诊断之外的大型手术，或预期将在研究期间需要接受大型手术 12 在筛查之前的5 年内存在恶性病史（NSCLC 除外），但转移或死亡的风险可忽略的恶性肿瘤除外（例如，5 年OS 率＞90％），比如经过适当治疗的宫颈原位癌、非黑色素皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或I 期子宫癌 13 研究治疗开始前4 周内发生的严重感染，包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症或者重症肺炎等 14 研究治疗开始前2 周内进行治疗性口服或静脉注射抗生素 接受预防性抗生素给药（如为预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺疾病加重）的患者有资格参加研究。 15 既往接受过同种异体干细胞或者实体器官移植 16 任何可导致产生合理怀疑以至禁止使用试验药物、或影响研究结果解读、或使患者处于治疗并发症高风险的疾病、代谢功能紊乱、体格检查结果或实验室检查异常结果所有在开始研究治疗之前的4 周内接种减毒活疫苗，或者在阿替利珠单抗（Atezolizumab）治疗过程中或阿替利珠单抗（Atezolizumab）末次给药后5 个月内预期需要接种这种疫苗 17 目前接受抗HBV 治疗 18 在开始研究治疗之前28 天内接受过任何其他试验药物治疗 19 既往接受过CD137 激动剂治疗或免疫检查点阻断治疗，包括抗CTLA-4、抗PD-1 和抗PD-L1治疗性抗体 20 开始研究治疗前4 周内或药物5 个半衰期内（以更长者为准），接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或白介素-2[IL-2]） 21 研究治疗开始前2 周内采用全身性免疫抑制药物（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺和抗TNF-α 药物）治疗或预期在研究治疗过程中需要采用全身性免疫抑制药物治疗，除非存在以下情况： 接受短期、低剂量全身免疫抑制药物治疗的患者或接受全身免疫抑制药物一次性冲击疗法的患者（如，为治疗造影剂过敏反应接受皮质类固醇治疗48 小时）在获得医学监查员的批准后，可入组研究。 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）或哮喘，或接受低剂量皮质类固醇治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的患者允许入组。 22 对嵌合型或人源化抗体或融合蛋白产生重度速发过敏反应 23 已知对中国仓鼠卵巢细胞制品或者阿替利珠单抗（Atezolizumab）或贝伐珠单抗配方的任何成分产生超敏反应 24 妊娠或哺乳，或在研究治疗期间或阿替利珠单抗（Atezolizumab）末次给药后5 个月内或贝伐珠单抗给药后6 个月内计划怀孕者 有生育能力妇女在开始研究治疗前14 天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。 25 高血压控制不佳（收缩压＞150 mmHg 和/或舒张压＞100 mmHg） 允许接受抗高血压治疗达到上述参数。 26 既往存在高血压危象或高血压脑病 27 基线ECG 显示QTc＞460 毫秒的患者 28 在开始研究治疗的前6 个月内，存在严重的血管疾病（例如，需要通过手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成） 29 在入组前1 个月内，存在≥2 级咯血病史（定义为每次发作≥半茶匙（约2.5 mL）鲜红色血液） 30 存在出血倾向或凝血功能障碍的证据（未使用治疗性抗凝剂的情况下）、正在或近期（开始研究治疗前10 天内）服用阿司匹林（＞325 mg/天）、氯吡格雷（＞75mg/天）或接受双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑治疗 31 当前正在接受全剂量的口服或肠胃外抗凝血剂或溶栓剂治疗，在入组前＞2 周不能达到稳定剂量 只要INR 或aPTT 在治疗范围内（根据招募医疗机构的医疗标准），并且患者在入组前已服用稳定剂量的抗凝剂至少2 周，允许使用全剂量口服或肠外抗凝剂。 允许使用为保持静脉通路装置通畅而进行的预防性抗凝，只要在入组前14 天内该药剂活性的结果为INR＜1.5×ULN 且aPTT 在正常范围内。 允许预防性使用低分子量肝素（即依诺肝素40mg/天） 32 在入组前的6 个月内，存在脑卒中或短暂性脑缺血发作史者 33 在首剂贝伐珠单抗给药前7 日内，进行了粗针穿刺活检或其他小手术，不包括血管输液装置的放置 34 在入组前的6 个月内，存在腹部或气管食管瘘或者胃肠穿孔者 35 研究治疗开始前6 个月内有腹腔内炎症病变病史，包括但不限于活动性消化性溃疡病、憩室炎或结肠炎 36 胃肠道梗阻的临床征象或需要常规静脉补液、胃肠外营养或管饲 37 无法以穿刺和近期外科手术解释的腹腔游离气体证据 38 无法愈合的严重创伤、活动溃疡或未经治疗的骨折 39 蛋白尿，通过尿液分析或24 小时尿液采集显示蛋白为＞1.0g 证实 基线尿液分析显示尿蛋白≥2＋的所有患者必须完成24 小时尿样采集，并提示24 小时尿蛋白≤1 g成像检查可清楚地看到肿瘤浸润到胸部大血管中 40 成像检查可清楚地看到肺部空洞样病灶

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:阿替利珠单抗Atezolizumab泰圣奇(Tecentriq) 用法用量:注射液；规格1200mg/20ml;静脉注射，每3周一次（21[±3]天）。直至临床获益消失，出现不可接受的毒性，研究者或者患者决定退出研究或患者死亡
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:贝伐珠单抗bevacizumab安维汀(Avastin) 用法用量:注射液；规格400mg，25mg/mL;静脉注射，每3周一次（21[±3]天）。直至临床获益消失，出现不可接受的毒性，研究者或者患者决定退出研究或患者死亡

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 6 个月的PFS 率 研究者根据RECIST v1.1 确定的入组后6 个月时未发生疾病进展或n任何原因的死亡的患者比例。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率（ORR） 连续两次至少相隔4 周的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者所占比例，由研究者根据RECIST v1.1 确定。 有效性指标 2 客观缓解持续时间（DOR） 定义为从第一次记载的客观缓解到发生疾病进展或任何原因的n死亡之间的间隔时间（以先发生的事件为准） 有效性指标 3 至缓解时间（TTR） 定义为从治疗开始至达到CR 或PR 的患者首次出现客观肿瘤缓解的时n间 有效性指标 4 入组后的总生存期（OS） 为从入组至任何原因导致的死亡之间的时间间隔。 有效性指标 5 无进展生存期（PFS) 定义为从入组到首次发生任何原因引起的疾病进展或死亡（以先发生的事件为准）的时间，终点事件由研究者根据RECIST v1.1确定 有效性指标 6 12 个月的PFS 率 由研究者根据RECIST v1.1 确定的12 个月时未发生疾病进展或任n何原因的死亡的患者比例。 有效性指标 7 1 年和2 年的OS 率 1 年和2 年时未出现任何原因死亡的患者比例 有效性指标 8 不良事件的发生率和严重程度，严重程度根据美国国家癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准第5.0版（NCI CTCAE）确定 试验药物治疗期 安全性指标 9 与阿替利珠单抗（Atezolizumab）治疗相关的严重和非严重免疫相关不良事件（irAE）的发生率 试验药物治疗期 安全性指标

1	姓名	张力	学位	硕士	职称	主任医师
	电话	020-87343458	Email	ZhangLi6@mail.sysu.edu.cn	邮政地址	广东省-广州市-越秀区东风东路651号
	邮编	510060	单位名称	中山大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中山大学附属肿瘤医院	张力	中国	广东省	广州市
2	首都医科大学附属北京胸科医院	刘喆	中国	北京	北京
3	北京大学肿瘤医院	方健	中国	北京市	北京市
4	青岛大学附属医院	张晓春	中国	山东省	青岛市
5	山东省肿瘤医院	王哲海	中国	山东省	济南市
6	卫生部北京医院	李琳	中国	北京市	北京市
7	复旦大学附属肿瘤医院	王佳蕾	中国	上海市	上海市
8	浙江省肿瘤医院	黄志煜	中国	浙江省	杭州市
9	广西医科大学附属肿瘤医院	于起涛	中国	广西壮族自治区	南宁市
10	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	于雁	中国	黑龙江省	哈尔滨市
11	大吉林大学第一医院	崔久嵬	中国	吉林省	长春市
12	四川大学华西医院	田攀文	中国	四川省	成都市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2020-03-11
2	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2021-01-25

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 44 ；
已入组人数	国内: 23 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-08-14；
第一例受试者入组日期	国内：2020-09-09；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；