天津Idasanutlin片II期临床试验-IDASANUTLIN与阿糖胞苷和柔红霉素在白血病患者中的安全和有效性

登记号	CTR20200274	试验状态	主动终止
申请人联系人	徐梦莹	首次公示信息日期	2020-03-20
申请人名称	罗氏（中国）投资有限公司

登记号	CTR20200274
相关登记号	暂无
药物名称	Idasanutlin片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	急性髓系白血病
试验专业题目	评价新诊断急性髓系白血病(AML)患者中IDASANUTLIN与阿糖胞苷和柔红霉素联合及AML完全缓解后IDASANUTLIN治疗的安全有效性的Ib/II期研究
试验通俗题目	IDASANUTLIN与阿糖胞苷和柔红霉素在白血病患者中的安全和有效性
试验方案编号	GO40800，版本1	方案最新版本号	版本1
版本日期:	2018-09-07	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	徐梦莹	联系人座机	010-65623423	联系人手机号
联系人Email	mengying.xu@roche.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区东大桥路9号侨福芳草地C座5层	联系人邮编	100020

本研究将评估idasanutlin在以下组别中的安全性、有效性和药代动力学： 既往未经治疗的新诊断AML患者在诱导期接受idasanutlin联合阿糖胞苷和柔红霉素（7+3方案）治疗，巩固期接受idasanutlin+阿糖胞苷联合治疗，维持期接受idasanutlin单药治疗。 未经idasanutlin治疗的患者在维持治疗期接受idasanutlin单次给药，这些患者在本研究外接受AML诱导治疗和化疗巩固治疗，且在诱导治疗后MRD阳性缓解。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书 2 签署知情同意书时年龄≥18岁 3 东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态≤2 4 肝功能良好，评估标准如下：血清总胆红素≤1.5倍正常范围上限（ULN），除非由溶血、Gilbert综合征或肝脏浸润伴白血病引起（高达3倍ULN）；AST或ALT≤3倍机构ULN（或如果肝脏浸润伴白血病，则≤5倍机构实验室参考范围上限） 5 肾功能良好，评估标准：血清肌酐在参考实验室范围内或肌酐清除率（Cockcroft-Gault公式）≥50 mL/min 6 对于有生育力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施，并同意不捐献卵子，如下所述：在治疗期间及idasanutlin、阿糖胞苷或柔红霉素末次给药后至少6个月内，女性必须保持禁欲或使用失败率为 7 对于男性：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐精，规定如下：如果女性伴侣具有生育能力并且未妊娠，未进行手术绝育的男性必须在治疗期间及idasanutlin、阿糖胞苷或柔红霉素末次给药后至少6个月内保持禁欲或使用避孕套加另一种避孕方法，两种避孕方法联用必须使失败率 8 能够理解并自愿签署书面知情同意书，遵守所有研究要求，包括完成患者报告问卷 9 剂量递增和扩增队列的患者必须满足以下入选标准才能参加研究：根据WHO（Arber et al. 2016）既往未经治疗的有记录的/确认的新诊断AML 10 巩固治疗后队列中的患者必须满足以下入选标准才能参加研究：在诱导后缓解的有记录的/确认的AML（根据WHO（Arber et al. 2016）），最后一个化疗巩固周期结束的21天内，但根据当地实验室评估，诱导结束时MRD为阳性（经验证的定量AML特异性MRD评估，>0.1%阈值）
排除标准	1 有CNS白血病的临床证据 2 开始治疗前存在任何≥2级的非血液学毒性（不包括疲乏、厌食和脱发）。 3 正在接受用于治疗恶性肿瘤的其他非研究药物或市售药物或疗法的治疗，但不包括羟基脲（HU）或6-巯嘌呤（6-MP）。HU和6-MP必须在开始研究治疗前至少24小时停用。 4 治疗相关的AML 5 急性早幼粒细胞白血病 6 其他恶性肿瘤的病史可能会影响对方案的依从性或结果的解读，以下情况除外：根治的宫颈原位癌，预后良好的乳腺导管原位癌，基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，I期黑色素瘤或低级别、早期局部前列腺癌；任何既往经治恶性肿瘤且已达到缓解并在入组前未接受治疗≥2年 7 任何严重和/或不受控制的疾病，或其他可能影响患者参与研究、干扰研究者对患者评价、损害患者完成研究能力的疾病，如下所示：不稳定型心绞痛、症状性或其他不受控制的心律失常（不包括稳定的孤立性房颤）、不受控制的高血压、症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会III级和IV级心脏病）、首次研究治疗前≤6个月发生心肌梗死以及研究治疗开始前≤6个月发生脑血管意外不稳定的癫痫症 8 超声心动图（ECHO）或多门电路控制采集（MUGA）扫描显示射血分数≤40% 9 不受控制的非恶性疾病或研究治疗可能影响对其控制，如遗传性凝血紊乱，通过医学治疗控制不佳的胰岛素依赖型糖尿病（如存在酮酸中毒），或影响吸收的活动性胃肠道疾病 10 研究者认为感染在临床上不受控制或在诱发中性粒细胞减少症时对患者造成不可接受的风险，即患有或应该使用抗菌药治疗活动性感染的患者，如下所述：累及内脏的真菌感染（不包括粘膜念珠菌病），接受适当的系统性抗真菌治疗不足2周；给药之前7天内有细菌性感染且培养物呈阳性；对于已确定的感染，接受了少于5天的适当治疗性抗生素治疗的患者；给药之前72小时内发生认为与感染有关的中性粒细胞减少性发热；给药之前1个月内发生需接受治疗的症状性艰难梭菌感染史。在对艰难梭菌治疗产生应答后，大便稠度和频率必须恢复正常。 11 研究治疗开始之前72小时内的发热患者（除AML相关发热外） 12 有活动性或慢性感染性肝炎病史的患者，不包括血清学证实感染清除的患者 13 治疗阶段期间不能中断附录17中指定的以下治疗药物的患者，包括中度至强效CYP2C8诱导剂和抑制剂（包括吉非罗齐，这也是一种UGT1A3抑制剂）、CYP2C8或OATP1B1/3底物或强效CYP3A4诱导剂，这些药物必须在研究药物给药之前7-14天停用 14 治疗阶段期间无法暂时中断口服或肠外抗凝剂/抗血小板药物（如华法林、阿司匹林长期每日治疗[> 325 mg/天]、氯吡格雷、达比加群、阿哌沙班、利伐沙班或皮下[SC]抗凝血剂预防）治疗，这些药物必须在研究药物给药开始之前7天（或5个半衰期）停用 15 具有临床意义肝硬化病史患者（如Child-Pugh B级和C级） 16 髓外AML患者且无证据表明累及全身 17 妊娠或哺乳期患者 18 已知HIV阳性状态史：对于HIV状态不明患者，在不违背当地法律的情况下，需在筛选时进行HIV检查。 19 可能拒绝接受血液制品和/或对血液制品过敏的患者 20 之前使用过MDM2拮抗剂进行治疗 21 存在具有临床意义的QTc延长（使用Fridericia公式校正后的QT间期[QTcF] >480 ms），及有长QT综合征家族史的患者 22 符合以下排除标准的患者将从研究任何部分的剂量递增队列的入组中排除：根据ELN 2017标准存在不良风险的患者 23 符合以下任何排除标准的患者将从研究任何部分的剂量递增队列的入组中排除：开始治疗前有仍持续存在的任何≥2级血液不良事件；既往进行过HSCT 24 符合以下任何排除标准的患者将在剂量递增阶段和扩展阶段低危/中危队列中排除：继发性AML，定义为由AHD进展而发生AML

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:Idasanutlin片 用法用量:片剂；规格：50mg；口服，每周期第1-5天用，28天为一周期。诱导期与阿糖胞苷及柔红霉素7+3方案联用(最多2个周期)，巩固期与中剂量阿糖胞苷联用(最多4个周期），维持期单药使用（最多12个周期）。剂量递增期的初始剂量为200mg，进入II期将使用Ib期结束后的推荐剂量。届时诱导期和巩固期将使用推荐剂量，维持期剂量为150mg。 2 中文通用名:Idasanutlin片 用法用量:片剂；规格：300mg；口服，每周期第1-5天用，28天为一周期。诱导期与阿糖胞苷及柔红霉素7+3方案联用(最多2个周期)，巩固期与中剂量阿糖胞苷联用(最多4个周期），维持期单药使用（最多12个周期）。剂量递增期的初始剂量为200mg，进入II期将使用Ib期结束后的推荐剂量。届时诱导期和巩固期将使用推荐剂量，维持期剂量为150mg。 3 中文通用名:Idasanutlin片 用法用量:片剂；规格：200mg；口服，每周期第1-5天用，28天为一周期。诱导期与阿糖胞苷及柔红霉素7+3方案联用(最多2个周期)，巩固期与中剂量阿糖胞苷联用(最多4个周期），维持期单药使用（最多12个周期）。剂量递增期的初始剂量为200mg，进入II期将使用Ib期结束后的推荐剂量。届时诱导期和巩固期将使用推荐剂量，维持期剂量为150mg。 4 中文通用名:Idasanutlin片 用法用量:片剂；规格：150mg；口服，每周期第1-5天用，28天为一周期。诱导期与阿糖胞苷及柔红霉素7+3方案联用(最多2个周期)，巩固期与中剂量阿糖胞苷联用(最多4个周期），维持期单药使用（最多12个周期）。剂量递增期的初始剂量为200mg，进入II期将使用Ib期结束后的推荐剂量。届时诱导期和巩固期将使用推荐剂量，维持期剂量为150mg。 5 中文通用名:注射用盐酸阿糖胞苷；CytarabineHydrochlorideforInjection；无商品名 用法用量:白色疏松块状物或粉末，规格：100mg，静脉注射或滴注。诱导治疗每周期第1-7天用,28天为一周期（最多2个周期）。诱导治疗第1个周期给药剂量为200mg/m2QD，第2个周期可根据研究者的选择可以降低给药方案的剂量。巩固治疗每周期1-5天用，28天为一周期（最多4个周期）。巩固治疗阶段以1.5g/m2QD剂量至少3小时内IV输注药物。 6 中文通用名:注射用盐酸柔红霉素；DaunorubicinHydrochlorideforInjection；无商品名 用法用量:红色疏松块状物或粉末，规格：20mg，静脉注射或滴注。诱导治疗每周期第1-3天用,28天为一周期（最多2个周期）。诱导治疗第1个周期给药剂量为60mg/m2QD，第2个周期研究者可选择降低剂量和方案。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 CR患者的比例 诱导治疗结束时 有效性指标 2 DLT的发生率 研究治疗第一周期 安全性指标 3 不良事件（包括DLT）的发生率和严重程度 2025年 安全性指标 4 靶向生命体征相对基线的变化 2025年 安全性指标 5 心电图参数相对基线的变化 2025年 安全性指标 6 靶向临床实验室检测结果相对基线的变化 2025年 安全性指标 7 通过使用NCI患者报告结局不良事件通用术语标准（PRO-CTCAE）评估症状性治疗毒性（恶心、呕吐和腹泻）的存在情况、发生频率、严重程度和/或对日常功能的影响程度 2025年 安全性指标 8 通过使用PRO-CTCAE评估症状性治疗毒性相对基线的变化 2025年 安全性指标 9 特定时间点idasanutlin（及其代谢物，如适用）、阿糖胞苷和柔红霉素的血浆浓度 2025年 有效性指标+安全性指标 10 特定时间点idasanutlin（及其代谢物，如适用）、阿糖胞苷和柔红霉素的血浆浓度 2025年 有效性指标+安全性指标 11 每种药物（idasanutlin、阿糖胞苷和柔红霉素）的血浆浓度或PK参数与有效性终点之间的关系 2025年 有效性指标+安全性指标 12 每种药物（idasanutlin、阿糖胞苷和柔红霉素）的血浆浓度或PK参数与安全性终点之间的关系 2025年 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 剂量递增或扩展阶段CR、完全缓解但血细胞计数未完全恢复（CRi）或完全缓解但血小板计数未完全恢复（CRp）患者的比例 诱导治疗结束时 有效性指标 2 剂量递增或扩展阶段CR或完全缓解但造血功能部分恢复（CRh）患者的比例 诱导治疗结束时 有效性指标 3 剂量递增或扩展阶段MRD阴性状态患者比例 诱导治疗结束时 有效性指标 4 剂量递增或扩展阶段EFS，定义为从研究治疗启动至治疗失败（未达到CR、CRi、CRp或CRh）、血液学复发或因任何原因死亡的时间（以先发生者为准） 2025年 有效性指标 5 剂量递增或扩展阶段OS，定义为从研究治疗启动至任何原因导致死亡的时间间隔 2025年 有效性指标 6 剂量递增或扩展阶段达到缓解（CR、CRi、CRp或CRh）患者的RFS，定义为从缓解至血液学复发或因任何原因死亡的时间（以先发生者为准） 2025年 有效性指标 7 巩固治疗后阶段在任何时间从MRD阳性转为MRD阴性状态的患者比例 2025年 有效性指标 8 巩固治疗后阶段EFS，定义为从诱导治疗启动（入组研究前）至血液学复发或因任何原因死亡的时间（以先发生者为准） 2025年 有效性指标 9 巩固治疗后阶段OS，定义为从缓解（入组研究前）至因任何原因死亡的时间 2025年 有效性指标 10 巩固治疗后阶段达到缓解（CR、CRi、CR血液学复发p或CRh）患者的RFS，定义为从缓解（入组研究前）至血液学复发或因任何原因死亡的时间（以先发生者为准） 2025年 有效性指标 11 所有阶段通过使用慢性病治疗功能评估（FACIT）-疲乏、欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心30项（EORTC QLQ-C30）（选定量表）和欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）术语库（选定症状）评估在特定时间点时患者报告疾病相关症状和健康相关生活质量相对基线的变化。 2025年 有效性指标

1	姓名	王建祥，医学博士	学位	医学博士；Ph.D	职称	主任医师
	电话	022-23909120	Email	wangjx@ihcams.ac.cn	邮政地址	天津市-天津市-天津市和平区南京路288号
	邮编	300020	单位名称	中国医学科学院血液病医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院血液病医院	王建祥，医学博士	中国	天津市	天津市
2	广东省人民医院	杜欣，医学博士	中国	广东省	广州市
3	上海交通大学附属第六人民医院	常春康，医学博士	中国	上海市	上海市
4	河南省肿瘤医院	魏旭东，医学博士	中国	河南省	郑州市
5	Hospital Universitario Fundacion Jimenez Diaz	Alonso Dominguez Juan	西班牙	Spain	Madrid
6	Centre Léon Bérard	Belhabri Amine	法国	France	Lyon
7	The Ohio State University Comprehensive Cancer Center	Bhatnagar Bhavana	美国	OH	Columbus
8	The University of Texas MD Anderson Cancer Center	Daver Naval	美国	TX	Houston
9	Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University	Dinner Shira	美国	IL	Chicago
10	Massachusetts General Hospital	Fathi Amir	美国	MA	Boston
11	Thomas Jefferson University Hospital	Kasner Margaret	美国	PA	Philadelphia
12	University of Kansas Clinical Research Center	Lin Tara	美国	KS	Fairway
13	Sarah Cannon Research Institute (SCRI) at HealthONE	Maris Michael	美国	CO	Denver
14	Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori - IRST IRCCS	Martinelli Giovanni	意大利	Italy	Meldola
15	Icahn School of Medicine at Mount Sinai	Mascarenhas John	美国	NY	New York
16	Hospital Universitari i Politècnic La Fe	Montesinos Pau	西班牙	Spain	Valencia
17	Wake Forest Baptist Medical Center	Pardee Timothy	美国	NC	Winston Salem
18	Hospital Universitario Virgen del Rocío	Perez Simón Jose Antonio	西班牙	Spain	Sevilla
19	CHU de Nantes - Htel-Dieu	Peterlin Pierre	法国	France	Nantes
20	State University of New York (SUNY) Upstate Medical University	Pu Jeffrey	美国	NY	Syracuse
21	Hpital Saint-Louis	Raffoux Emmanuel	法国	France	Paris
22	ASST Papa Giovanni XXIII	Rambaldi Alessandro	意大利	Italy	Bergamo
23	Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole	Recher Christian	法国	France	Toulouse
24	Hospital Universitario Vall d'Hebron	Salamero Olga	西班牙	Spain	Barcelona
25	UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center	Schiller Gary	美国	CA	Los Angeles
26	Hospital de la Santa Creu i Sant Pau	Sierra Jorge	西班牙	Spain	Barcelona
27	Royal Perth Hospital	Tan Peter	澳大利亚	WA	Perth
28	University of Iowa Hospitals and Clinics	Tomasson Michael	美国	IA	Iowa City
29	L'Institut Paoli - Calmettes	Vey Norbert	法国	France	Marseille
30	The Alfred Hospital	Wei Andrew	澳大利亚	VI	Melbourne

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2019-11-10

主动终止

目标入组人数	国内: 8 ； 国际: 80 ；
已入组人数	国内: 0 ； 国际: 0 ；
实际入组总人数	国内: 0  ； 国际: 0 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2020-05-21；     国际：登记人暂未填写该信息；