北京重组抗白介素-6受体人源化单克隆抗体注射液III期临床试验-治疗中重度类风湿关节炎的III期临床试验

登记号	CTR20201263	试验状态	进行中
申请人联系人	王卫倩	首次公示信息日期	2020-07-10
申请人名称	海正药业（杭州）有限公司/ 浙江海正药业股份有限公司

登记号	CTR20201263
相关登记号	CTR20170744,CTR20170742,CTR20190620,
药物名称	重组抗白介素-6受体人源化单克隆抗体注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	中重度类风湿关节炎
试验专业题目	治疗中重度类风湿关节炎的安全性、有效性和免疫原性的III期临床试验
试验通俗题目	治疗中重度类风湿关节炎的III期临床试验
试验方案编号	HS628-III；1.0	方案最新版本号	1.0
版本日期:	2020-03-31	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	王卫倩	联系人座机	010-85627668	联系人手机号	18618308968
联系人Email	weiqian.wang@bioraypharm.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区朝阳门外大街20号联合大厦1802室	联系人邮编	100020

比较国产重组抗白介素-6受体人源化单克隆抗体注射液（HS628）联合甲氨蝶呤与雅美罗®联合甲氨蝶呤治疗中重度类风湿关节炎的有效性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书，并能够依照方案完成试验者 2 年龄≥18周岁且≤75周岁（以签署知情同意书当天为准），男女不限 3 体重≥30kg 4 按照2010年ACR/EULAR分类诊断标准，确诊为类风湿关节炎，病程 ≥ 6个月者 5 筛选期肿胀关节计数 ≥ 6（基于66个关节计数）和压痛关节计数 ≥ 6（基于68个关节计数）者，如果同一关节既有肿胀又有压痛，则此关节同时纳入肿胀关节和压痛关节计数（人工关节除外） 6 筛选期C反应蛋白（CRP）≥10mg/L或红细胞沉降率（ESR）＞28mm/hr 7 在筛选访视前，接受过至少3 个月DMARD 治疗者 8 在筛选访视前，接受过至少一种非生物剂型DMARD（包括甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、来氟米特）治疗，且疗效不佳者 9 在随机给药前，接受过口服甲氨蝶呤治疗至少12周（≥ 7.5 mg/周）、且至少4周的稳定剂量口服治疗（甲氨蝶呤剂量为7.5~25mg/周，含临界值）者 10 除甲氨蝶呤外的所有非生物制剂型DMARD 应该在随机给药前已经停药至少2 周者，如沙利度胺、艾拉莫德等（此外，来氟米特停药≥8周，但如果已接受标准的考来烯胺治疗或活性炭洗脱后，则需在随机给药前至少2 周停药；柳氮磺胺吡啶停药≥ 4 周） 11 在整个研究过程中接受口服叶酸治疗（至少5 mg/周或根据当地医疗实践确定的剂量）或等效药物（MTX 治疗所必须的合并用药）治疗者，且叶酸或等效药物在随机给药前剂量至少稳定2 周 12 生物制剂型DMARD 应该在随机给药前已经停药至少2 周者。如阿达木单抗、赛妥珠单抗、英夫利西单抗、戈利木单抗需停药≥8周；依那西普（恩利、益赛普、强克）需停药≥4周；托法替布、巴瑞替尼需停药≥2周 13 任何治疗RA的中草药、中成药、天然药在随机给药前已经停药至少2周者 14 任何非甾体类消炎药必须在随机给药前剂量稳定至少2周者 15 筛选时，如果受试者正在服用强的松或相当剂量的糖皮质激素，则随机化前稳定剂量（强的松剂量≤10mg/天）治疗至少4周 16 育龄女性血妊娠试验阴性，且在试验期间内受试者或其配偶采用适当有效的避孕措施，如禁欲、口服避孕药、宫内节育器或双重屏障法（例如避孕套加避孕隔膜）等，且必须为非孕妇、非哺乳期妇女
排除标准	1 既往接受过托珠单抗治疗或对托珠单抗（或试验用药品）中任何成份过敏者 2 ACR功能分级为IV级或长期卧床/久坐轮椅者 3 既往病史或现病史中有类风湿关节炎以外的炎性关节疾病者（例如痛风、反应性关节炎、银屑病关节炎、脊柱关节炎、莱姆病等）；或其他系统性自身免疫性疾病者（例如系统性红斑狼疮、硬皮病、炎性肌病、混合性结缔组织病或其他重叠综合征，但类风湿关节炎继发舍格伦综合征患者除外） 4 存在研究者认为有临床意义的严重的控制不佳的伴随疾病者，例如（但不限于）神经系统、心血管、肾、肝、内分泌或胃肠道疾病； 5 患有任何可能影响本试验疗效评估（特别是关节疼痛和肿胀）的先天性或获得性神经系统疾病、血管疾病或系统性疾病者（例如帕金森病、脑瘫、糖尿病性神经病变）；或患有可能干扰疼痛评价的神经病变或其他疼痛性病症者 6 对人、人源化或鼠单克隆抗体有重度过敏或过敏性反应史者 7 在筛选访视前 12 周内或筛选期间内进行的胸部 X 线检查显示恶性肿瘤、肺部感染者；结核筛查结果阳性且经研究者判断为活动性结核病者，对于判断为潜伏性结核者，在试验首次给药前未接受感染科医生意见预防性治疗或治疗不足4 周者 8 随机前4个月内接种过活疫苗/减毒疫苗者 9 已知有以下感染：复发性活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌或其他感染（包括但不限于结核病和非典型分支杆菌病、胸部X线检查发现肉芽肿病及带状疱疹，但不包括甲床真菌感染） 10 筛选前6个月有慢性感染史（如慢性肾盂肾炎、支气管扩张或骨髓炎等），或存在需要在筛选前4周内住院治疗或抗生素静脉治疗或在筛选前2周内抗生素口服治疗的任何感染大发作 11 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体、梅毒螺旋体抗体、丙型肝炎病毒抗体和乙型肝炎表面抗原中任何一项阳性均需排除，乙型肝炎核心抗体阳性且HBV-DNA阳性者需排除 12 筛选期抗药物抗体检测阳性者 13 在随机给药前8周内接受过研究者认为对本试验有影响的手术（包括关节手术），或者计划在随机后6个月内进行研究者认为对本试验有影响的手术者 14 有恶性肿瘤病史者（不包括在筛选访视前6至12个月内已切除或治愈的基底细胞癌或鳞状细胞癌、经治疗的宫颈发育不良或经治疗的I级原位宫颈癌） 15 经抗TNF药物治疗失败者（缺乏疗效或显著的安全性问题），如阿达木单抗、赛妥珠单抗、英夫利西单抗、戈利木单抗、依那西普（恩利、益赛普、强克）、安佰诺 16 在随机给药前4周内接受过关节内皮质类固醇治疗者； 17 筛选前1个月或原试验药物5个半衰期（以时间较长者为准）内参加过其他药物临床研究 18 筛选检查符合以下任一条件者：血清肌酐>1.5倍正常值上限；ALT或AST>1.5倍正常值上限；PLT1.5倍正常值上限；纤维蛋白原超过正常值下限（参考各中心值） 19 研究者判定不适宜参加试验的其他情况

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:重组抗白介素-6受体人源化单克隆抗体注射液（HS628 用法用量:剂型：注射液；规格：80mg/4mL；根据体重确认受试者用药剂量，受试者给药剂量(mg)=受试者体重(kg)×8mg/kg（每次最大输注剂量不得超过800mg），每4周给药1次（与甲氨蝶呤联用），使用0.9%氯化钠注射液配制总体积为约100mL的滴注液，采用输液泵静脉滴注给药，给药时间为1.5h（±5min）
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:通用名称：托珠单抗注射液商品名称：雅美罗英文名称：TocilizumabInjection 用法用量:剂型：注射液；规格：80mg/4mL；根据体重确认受试者用药剂量，受试者给药剂量(mg)=受试者体重(kg)×8mg/kg（每次最大输注剂量不得超过800mg），每4周给药1次（与甲氨蝶呤联用），使用0.9%氯化钠注射液配制总体积为约100mL的滴注液，采用输液泵静脉滴注给药，给药时间为1.5h（±5min）

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 治疗24周较基线达到ACR20的受试者比例 治疗24周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 治疗24周较基线达到ACR50、ACR70的受试者比例 治疗24周 有效性指标 2 治疗12周较基线达到ACR20、ACR50、ACR70的受试者比例 治疗12周 有效性指标 3 治疗12周DAS28（ESR、CRP）≤3.2、DAS28（ESR、CRP）＜2.6的受试者比例 治疗12周 有效性指标 4 治疗24周DAS28（ESR、CRP）≤3.2、DAS28（ESR、CRP）＜2.6的受试者比例 治疗24周 有效性指标 5 治疗12和24周简化的疾病活动指数（SDAI）、临床疾病活动性指数（CDAI） 治疗12和24周 有效性指标 6 治疗24周关节肿胀和关节压痛计数的改善 治疗24周 有效性指标 7 治疗24周健康评估问卷功能障碍指数（HAQ-DI）和健康状况调查简表（SF-36）较基线的变化 治疗24周 有效性指标 8 治疗12周及24周CRP、ESR、VAS（PtAAP-VAS、PtGADA-VAS、PhGADA-VAS）较基线的变化 治疗12周及24周 有效性指标 9 不良事件 （AE）、实验室检查、骨密度、生命体征、心电图 （ECG）、体格检查 试验期间 安全性指标 10 免疫原性评价： n抗药物抗体（ADAs），必要时对阳性 ADA 滴度中和抗体（NAb）进 n行检测。 筛选期、D28±3天、D56±3天，D196±6天或提前退出访视，共计4个时间点。 有效性指标+安全性指标

1	姓名	曾小峰	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	135 0106 9845	Email	xiaofeng.zeng@cstar.org.cn	邮政地址	北京市-北京市-东城区帅府园一号
	邮编	100730	单位名称	北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京协和医院	曾小峰	中国	北京	北京
2	北京宣武医院	赵义	中国	北京	北京
3	天津市第一中心医院	戚务芳	中国	天津	天津
4	哈尔滨医科大学附属第一医院	张志毅	中国	黑龙江	哈尔滨
5	北京医院	黄慈波	中国	北京	北京
6	沧州市人民医院	徐遵	中国	河北	沧州
7	山西医科大学第二医院	王晓霞	中国	山西省	太原市
8	中国医科大学附属第一医院	杨娉婷	中国	辽宁	沈阳
9	吉林大学第一医院	姜振宇	中国	吉林	长春
10	晋城大医院	武丽娟	中国	山西	晋城
11	河北中石油中心医院	申丽盈	中国	河北	廊坊
12	上海市光华中西医结合医院	姜婷	中国	上海	上海
13	山东大学齐鲁医院	刘花香	中国	山东	济南
14	江苏省人民医院	张缪佳	中国	江苏	南京
15	菏泽市立医院	闵伟琪	中国	山东	菏泽
16	无锡市人民医院	袁风红	中国	江苏	无锡
17	常州市第二人民医院	周磊	中国	江苏	常州
18	徐州市中心医院	刘琳	中国	江苏	徐州
19	昆明医科大学第一附属医院	徐健	中国	云南	昆明
20	厦门大学附属第一医院	石桂秀	中国	福建	厦门
21	深圳市人民医院	刘冬舟	中国	广东	深圳
22	南方医科大学南方医院	杨敏	中国	广东	广州
23	南昌大学第二附属医院	段新旺	中国	江西	南昌
24	广西医科大学第一附属医院	赵铖	中国	广西	南宁
25	贵州医科大学附属医院	曾家顺	中国	贵州	贵阳
26	广东省第二人民医院	李天旺	中国	广东	广州
27	新疆自治区人民医院	武丽君	中国	新疆	乌鲁木齐
28	上海交通大学附属第六人民医院	陈智勇	中国	上海市	上海市
29	川北医学院附属医院	青玉凤	中国	四川	南充
30	新乡市中心医院	耿秀琴	中国	河南	新乡
31	南华大学附属第一医院	欧大明	中国	湖南省	衡阳市
32	达州市中心医院	吴建红	中国	四川	达州
33	华西医院	谭淳予	中国	四川	成都
34	郑州大学第一附属医院	刘升云	中国	河南	郑州
35	河南科技大学第一附属医院	史晓飞	中国	河南	洛阳
36	青海大学附属医院	柴克霞	中国	青海	西宁
37	南京鼓楼医院	孙凌云	中国	江苏	南京
38	山西医科大学第一附属医院	傅自力	中国	山西省	太原市
39	中南大学湘雅二医院	田静	中国	湖南	长沙
40	复旦大学附属中山医院	姜林娣	中国	上海	上海
41	华中科技大学同济医学院附属同济医院	董凌莉	中国	湖北	武汉
42	安徽医科大学第二附属医院	钱龙	中国	安徽	合肥
43	安徽医科大学第一附属医院	帅宗文	中国	安徽	合肥
44	宁波市医疗中心李惠利医院	丁健	中国	浙江	宁波
45	株洲市中心医院	李敬杨	中国	湖南	株洲
46	安徽省立医院	厉小梅	中国	安徽	合肥
47	温岭市第一人民医院	程勇军	中国	浙江	温岭
48	同济大学附属同济医院	汤建平	中国	上海	上海
49	浙江省人民医院	李涯松	中国	浙江	杭州
50	内蒙古医科大学附属医院	李鸿斌	中国	内蒙古	呼和浩特
51	山东大学齐鲁医院（青岛）	李兴福	中国	山东	青岛
52	山西白求恩医院	张莉芸	中国	山西	太原
53	中山大学附属第六医院	黄建林	中国	广东	中山
54	兰州大学第二医院	沈海丽	中国	甘肃省	兰州市
55	中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院	邹庆华	中国	重庆市	重庆市
56	浙江大学附属第二医院	吴华香	中国	浙江省	杭州市
57	九江市第一人民医院	刘炬	中国	江西省	九江市
58	枣庄市立医院	马新美	中国	山东省	枣庄市
59	山东中医药大学附属医院	刘英	中国	山东省	济南市
60	中南大学湘雅医院	罗卉	中国	湖南省	长沙市
61	金华市中心医院	杜卫红	中国	浙江省	金华市
62	蚌埠医学院第一附属医院	李志军	中国	安徽省	蚌埠市
63	湘潭市中心医院	成建钊	中国	湖南省	湘潭市
64	柳州市人民医院	刘媛	中国	广西壮族自治区	柳州市
65	大连医科大学附属第二医院	孔晓丹	中国	辽宁省	大连市
66	杭州市第一人民医院	黄佼	中国	浙江省	杭州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京协和医院伦理委员会	修改后同意	2020-04-29
2	北京协和医院伦理委员会	同意	2020-06-08

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 656 ；
已入组人数	国内: 100 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-12-31；
第一例受试者入组日期	国内：2021-01-11；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；