天津泽布替尼胶囊I期临床试验-泽布替尼联合来那度胺，联/不联用利妥昔单抗治疗淋巴瘤

登记号	CTR20201340	试验状态	进行中
申请人联系人	李越	首次公示信息日期	2020-07-17
申请人名称	百济神州（北京）生物科技有限公司

登记号	CTR20201340
相关登记号	CTR20160204,CTR20170091,CTR20160890,CTR20160888,CTR20170208,CTR20170965,CTR20180823,CTR20190416,CTR2
药物名称	泽布替尼胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤
试验专业题目	泽布替尼联合来那度胺，联/不联用利妥昔单抗，治疗复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤的I期、剂量爬坡和剂量扩展研究
试验通俗题目	泽布替尼联合来那度胺，联/不联用利妥昔单抗治疗淋巴瘤
试验方案编号	BGB-3111-110；版本号0.0	方案最新版本号	2.0
版本日期:	2020-12-01	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	李越	联系人座机	4008203-159	联系人手机号
联系人Email	ClinicalTrials@beigene.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市昌平区中关村生命科学院科学院路30 号	联系人邮编	102206

剂量爬坡：通过来那度胺的剂量爬坡，确定泽布替尼与来那度胺联合用药在R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)受试者中最大耐受剂量(MTD)和推荐的II期剂量(RP2D)。确定泽布替尼与来那度胺联合用药在R/R DLBCL受试者中的安全性和耐受性。 剂量扩展：以总体缓解率为衡量依据，评价泽布替尼联合来那度胺在R/R DLBCL受试者中的有效性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 100岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 组织学确认的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），所有受试者必须提供足够的存档或新鲜肿瘤组织样本，进行免疫组化（IHC）和基因表达谱（GEP）评估。 2 复发性或难治性疾病，其定义为：1）在最近的治疗疗程后获得疾病缓解(完全缓解[CR]或部分缓解[PR])，后疾病进展，或2）在入选研究前完成治疗方案时疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）。 3 未接受过高剂量治疗/干细胞移植（HDT/SCT）的受试者必须为不适合HDT/SCT的受试者。 4 年龄 18岁，男女均可。 5 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2分。 6 可测量病灶定义为至少有1个淋巴结病变的最长径>1.5 cm，或至少有一个结外病变最长径 > 1.0cm，而且至少有2个可以准确测量的垂直径。 7 先前接受过至少一线适当的针对DLBCL的系统性治疗，适当的针对DLBCL的系治疗定义为含有抗CD20抗体和蒽环类为基础的联合治疗至少2个周期，除非患者不耐受或者在2个周期内疾病进展。 8 血液学功能充分，定义为： a.t绝对中性粒细胞计数（ANC）>1×109/L，检测前7天内不得使用生长因子支持 b.t血小板计数 >75×109/L，检测前7天内不得使用生长因子支持或进行输血 c.t血红蛋白>8.0 g/dL，检测前7天内不得进行输血 9 肝功能充分，定义为： a.t天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT） 10 肾功能充分，定义为：肌酐清除率 > 60 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式进行估算，或根据肾病膳食改良[MDRD]公式估算的肾小球滤过率[eGFR]）。 11 国际标准化比值（INR） 12 自体干细胞移植后复发的受试者，移植后至少100天方可入组。 13 开始治疗前，对具有生育能力的女性患者进行两次妊娠试验(其中至少一次应为血清学妊娠试验)且结果必须为阴性。第一次试验必须在来那度胺治疗前10-14天内进行，第二次试验必须在来那度胺治疗前24小时内进行。 14 有生育能力的女性患者必须承诺在开始来那度胺治疗前4周开始并在整个研究过程中以及泽布替尼或来那度胺末次给药后至少90天内（以时间较长者为准）禁欲或同时使用2种可靠的避孕措施。男性患者如果禁欲，或者同时使用乳胶或合成避孕套（即使已行输精管切除术）和另外一种高效避孕法，则符合要求。在整个研究过程中、泽布替尼或来那度胺末次给药后至少90天内（以时间较长者为准），使用研究药物的男性患者不得捐献精子。 15 在来那度胺治疗期间和停药后4周内，患者不得献血，因为血液可能用于怀孕的女性患者，其胎儿不能暴露于来那度胺。 16 预期寿命>3个月。 17 具有提供书面知情同意书的能力，并能理解和遵守研究要求。
排除标准	1 当前患有中枢神经系统（CNS）淋巴瘤或具有此病史。 2 组织学转化的大细胞淋巴瘤。 3 具有异基因干细胞移植史。 4 接受过BTK抑制剂治疗。 5 接受过来那度胺或沙利度胺治疗。 6 在研究药物首次给药前接受过下列治疗： a.t在7天内接受皮质类固醇（剂量相当于泼尼松>20 mg/天）进行抗肿瘤治疗 b.t4周内进行过化疗或放疗 c.t4周内使用过单克隆抗体 d.t4周内接受过试验性治疗 e.t4周内使用过中成药进行抗肿瘤治疗 f. 嵌合型抗原受体 T细胞（CAR-T）疗法 7 首次给予研究药物前4周内进行过大手术。 8 既往抗癌治疗毒性入组时仍>2级（脱发、ANC、血红蛋白和血小板毒性除外）。ANC、血红蛋白和血小板相关的要求，请遵循入选标准#8。 9 进入研究前2年内有其他活动性恶性疾病病史，但以下情况允许入组：（1）得到充分治疗的宫颈原位癌；（2）局部皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌；（3）得到控制并且经局部根治性治疗（手术或其他形式）的既往恶性疾病。 10 患有临床重大的心血管疾病，包括： a.t筛选前6个月内发生的心肌梗死 b.t筛选前3个月内发生的不稳定型心绞痛 c.t临床重大心律不齐（例如持续性室性心动过速、心室颤动、尖端扭转型室速） d.tQTcF（按Fridericia公式校正）>480 msec e.t二度II型房室（AV）传导阻滞史或三度房室传导阻滞史 f.t纽约心脏病协会（NYHA）定义的III或IV级充血性心力衰竭ng. 筛选时控制不佳的高血压，表现为至少连续两次血压测量结果显示收缩压 ＞ 170 mmHg, 舒张压 ＞ 105 mmHg 11 具有重度出血性疾病史，如A型血友病、B型血友病、血管性血友病或必须输血或进行其他医疗干预的自发性出血史。 12 研究药物首次给药前6个月内有卒中或颅内出血史。 13 不能吞服胶囊或存在显著影响胃肠道功能的疾病，例如吸收不良综合征、胃或小肠切除、症状性炎症性肠病，或者部分或完全肠梗阻。 14 需要静脉给药进行胃肠外抗感染治疗的未受控制的全身性感染。 15 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，或者提示存在活动性乙型或丙型肝炎病毒感染的以下血清学状态： a.t乙肝表面抗原（HBsAg）阳性或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）血清学阳性。对于HBcAb阳性但HBsAg阴性的患者，如果检测不到乙型肝炎病毒（HBV）DNA（ 16 已知对来那度胺存在超敏反应、或对来那度胺的化学类似物或生物类似物存在超敏反应。 17 妊娠或哺乳期妇女。 18 存在任何被研究者认为可能影响受试者安全或导致研究风险的危及生命的疾病、医学状况或器官系统功能不全。 19 需要使用强效和中效的CYP3A抑制剂或诱导剂进行持续治疗。如果患者在研究药物首次给药前7天内服用过CYP3A强效或中效抑制剂或诱导剂（或服用这些药物未超过5个半衰期），则不可入组。 20 过去12个月内有深静脉血栓（DVT）史或肺栓塞（PE）史。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:BGB-3111胶囊/泽布替尼胶囊 英文通用名:ZanubrutinibCapsules 商品名称:百悦泽 剂型:胶囊 规格:80mg/粒 用法用量:连续用药，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。 用药时程:胶囊 2 中文通用名:来那度胺胶囊 英文通用名:LenalidomideCapsules 商品名称:瑞复美 剂型:胶囊 规格:15mg 用法用量:每日一次，每次15mg，低剂量组。 用药时程:每个重复28天周期里的第1-21天用药，连续用药，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。 3 中文通用名:来那度胺胶囊 英文通用名:LenalidomideCapsules 商品名称:瑞复美 剂型:胶囊 规格:10mg 用法用量:口服，每日一次，每次20mg。中剂量组。 用药时程:每个重复28天周期里的第1-21天用药，连续用药，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。 4 中文通用名:来那度胺胶囊 英文通用名:LenalidomideCapsules 商品名称:瑞复美 剂型:胶囊 规格:25mg 用法用量:口服，每日一次，每次25mg，高剂量组。 用药时程:每个重复28天周期里的第1-21天用药，连续用药，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。 5 中文通用名:来那度胺胶囊 英文通用名:LenalidomideCapsules 商品名称:瑞复美 剂型:胶囊 规格:5mg 用法用量:每日一次，每次10mg，减量剂量组。 用药时程:每个重复28天周期里的第1-21天用药，连续用药，直至出现疾病进展或不可接受的毒性 6 中文通用名:利妥昔单抗注射液 英文通用名:RituximabInjection 商品名称:美罗华 剂型:射液 规格:100mg/10ml 用法用量:静脉注射，一天一次，每次375mg/m2，将在每周期第1天通过静脉给药，每28天为一个治疗周期， 用药时程:连续给药，共计6个周期。 7 中文通用名:来那度胺胶囊 英文通用名:LenalidomideCapsules 商品名称:瑞复美 剂型:胶囊 规格:10mg 用法用量:每日一次，每次10mg，减量剂量组。 用药时程:每个重复28天周期里的第1-21天用药，连续用药，直至出现疾病进展或不可接受的毒性 8 中文通用名:BGB-3111胶囊/泽布替尼胶囊 英文通用名:ZanubrutinibCapsules 商品名称:百悦泽 剂型:胶囊 规格:80mg/粒 用法用量:连续用药，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。 用药时程:连续用药，直至出现疾病进展或不可接受的毒性 9 中文通用名:来那度胺胶囊 英文通用名:LenalidomideCapsules 商品名称:瑞复美 剂型:胶囊 规格:5mg 用法用量:每日一次，每次10mg，减量剂量组。 用药时程:每个重复28天周期里的第1-21天用药，连续用药，直至出现疾病进展或不可接受的毒性 10 中文通用名:来那度胺胶囊 英文通用名:LenalidomideCapsules 商品名称:瑞复美 剂型:胶囊 规格:5mg 用法用量:每日一次，每次10mg，减量剂量组。 用药时程:每个重复28天周期里的第1-21天用药，连续用药，直至出现疾病进展或不可接受的毒性 11 中文通用名:来那度胺胶囊 英文通用名:LenalidomideCapsules 商品名称:瑞复美 剂型:胶囊 规格:5mg 用法用量:每日一次，每次10mg，减量剂量组。 用药时程:每个重复28天周期里的第1-21天用药，连续用药，直至出现疾病进展或不可接受的毒性

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:不适用 用法用量:不适用

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 剂量上升：主要终点是根据NCI-CTCAE 5.0版，身体检查结果和实验室检查指标对不良事件AE和严重不良事件SAE进行监测 不良事件从首次研究药物给药起，严重不良事件从签署知情同意书起，直至泽布替尼和来那度胺末次给药后30天。 安全性指标 2 剂量爬坡：将基于安全性数据确定来那度胺的II期推荐剂量 RP2D 完成剂量爬坡期后 安全性指标 3 剂量扩展：主要终点为总反应率ORR，定义为按照Lugano分类（Cheson 2014），受试者最佳缓解为部分缓解PR或完全缓解CR的比例 到48个月为止 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 剂量爬坡：ORR，定义为按照Lugano分类（Cheson 2014），受试者最佳缓解为PR或CR的比例 到48个月为止 有效性指标 2 剂量爬坡：泽布替尼与来那度胺的药代动力学 PK评估 第一周期第1天,第21天给药后至8小时 安全性指标 3 剂量爬坡：基于经IHC确认的GCB亚型和non-GCB亚型以及通过基因表达谱（GEP）确认的活化B细胞样（ABC）亚型和GCB亚型的临床疗效（以ORR为衡量依据） 到48个月为止 有效性指标 4 剂量扩展：在有效性分析集中评估泽布替尼与来那度胺联用的有效性终点，包括：完全缓解率（CRR）、缓解维持时间（DOR）、无限进展生存期（PFS）和n至缓解时间 （TTR）。 到48个月为止 有效性指标 5 剂量扩展：在研究过程中根据NCI-CTCAE 5.0版以及体格检查和实验室检测，通过监测AE和SAE对泽布替尼联合来那度胺的安全性和耐受性进行评估。 不良事件从首次研究药物给药起，严重不良事件从签署知情同意书起，直至泽布替尼和来那度胺末次给药后30天。 安全性指标 6 剂量扩展：泽布替尼和来那度胺的药代动力学 PK评估 第一周期D1,D21给药后至8小时 安全性指标 7 剂量扩展： 基于经IHC确认的GCB亚型和非GCB亚型以及通过基因表达谱（GEP）确认的活化B细胞样（ABC）亚型和GCB亚型的临床疗效评估（ORR、DOR、PFS、TTR）。 到48个月为止 有效性指标

1	姓名	张会来	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	8622221-228	Email	zhlwgq@126.com	邮政地址	天津市-天津市-河西区体院北环湖西路
	邮编	300060	单位名称	天津市肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	天津市肿瘤医院	张会来	中国	天津市	天津市
2	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
3	河南省肿瘤医院	周可树	中国	河南省	郑州市
4	四川大学华西医院	邹立群	中国	四川省	成都市
5	浙江省肿瘤医院	杨海燕	中国	浙江省	杭州市
6	华中科技大学同济医学院附属协和医院	张利玲	中国	湖北省	武汉市
7	首都医科大学附属北京友谊医院	王昭	中国	北京市	北京市
8	上海市东方医院	郭晔	中国	上海市	上海市
9	中山大学肿瘤防治中心	黄慧强	中国	广东省	广州市
10	复旦大学附属肿瘤医院	曹军宁	中国	上海市	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	天津市肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-10-30
2	天津市肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-09-24
3	天津市肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-10-27
4	天津市肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-06-29

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 94 ；
已入组人数	国内: 1 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-09-02；
第一例受试者入组日期	国内：2020-09-11；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；