南京重组全人源抗RANKL单克隆抗体注射液III期临床试验-一项与阳性药对比，评估重组全人源抗RANKL 单克隆抗体注射液治疗骨折高风险的绝经后女性骨质疏松症的有效性和安全性的临床研究

登记号	CTR20201555	试验状态	进行中
申请人联系人	毛艳红	首次公示信息日期	2020-07-31
申请人名称	菲洋生物科技（吉林）有限公司/ 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司

登记号	CTR20201555
相关登记号	暂无
药物名称	重组全人源抗RANKL单克隆抗体注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	绝经后骨质疏松症
试验专业题目	一项多中心、随机、盲法、阳性对照评估重组全人源抗RANKL 单克隆抗体注射液治疗骨折高风险的绝经后女性骨质疏松症的有效性和安全性的临床研究
试验通俗题目	一项与阳性药对比，评估重组全人源抗RANKL 单克隆抗体注射液治疗骨折高风险的绝经后女性骨质疏松症的有效性和安全性的临床研究
试验方案编号	FY-KN012-301	方案最新版本号	3.0
版本日期:	2020-10-14	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2
联系人姓名	毛艳红	联系人座机	0431-81980033	联系人手机号	13630380419
联系人Email	mhong@alphamabjilin.com	联系人邮政地址	吉林省-长春市-南关区人民大街4848号华贸国际	联系人邮编	130000

主要研究目的： 在绝经后女性骨质疏松症患者中，评估 KN012 与 Prolia®两治疗组受试者基线至第 12 个月腰椎（L1-L4）骨密度（BMD）的变化率。 次要研究目的： 在绝经后女性骨质疏松症患者中，评估两治疗组受试者基线至第 6 个月腰椎（L1-L4）BMD 的变化率；评估两治疗组受试者基线至第 6 个月及第 12个月髋骨、股骨颈 、转子、前臂BMD 的变化率；血清 I 型胶原交联 C 端肽（s-CTX）和血清 I 型原胶原 N 端前肽（s-PINP）从基线至第 1、3、6、9 个月和第 12 个月的变化率；评估骨密度变化有效率和骨折发生率；评估两治疗组受试者的安全性，包括免疫原性；进行群体药代动力学（PopPK）分析，评估 KN012 与 Prolia®PK 相似性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	50岁(最小年龄)至 80岁(最大年龄)
性别	女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿签署知情同意书（ICF），理解本研究的性质、目的和试验程序并且在研究中愿意遵守研究的要求者 2 女性，年龄50～80岁（含50岁和80岁） 3 患者腰椎（L1-L4）或全髋部位BMD绝对值符合：-4.0 4 所有患者必须具有至少1个下列其他危险因素：na). 既往脆性骨折史；nb). 父母髋部骨折史；nc). 筛选时骨转换率升高［s-CTX >健康绝经前女性均值1.0标准差（SD）］；nd). 低体重［体重指数（BMI）≤ 19 kg/m2］；ne). 高龄（年龄≥65岁）；nf). 目前吸烟者。 5 绝经后定义为绝经>2年（从签署知情同意书当日算起），可以是>2年的自发性闭经，或手术后双侧卵巢切除术后>2年。如果年龄＜65岁，且双侧卵巢切除状态不明，使用卵泡刺激素（FSH）水平> 40 mIU/mL来确认手术绝经后的状态。
排除标准	1 骨、代谢疾病：na) 各种代谢性骨病，例如骨软化症或成骨不全，这些疾病可能干扰研究发现的解释；nb) 佩吉特病；nc) 库兴综合征；nd) 高催乳素血症 2 当前存在甲状旁腺功能亢进或甲状旁腺功能减退 3 甲状腺疾病：甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，根据以下标准，仅接受稳定的甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退的受试者可以入选：na) 如果促甲状腺激素（TSH）水平低于正常范围，则受试者不能参加研究；nb) 如果 TSH 水平升高（> 5.5 μIU/mL 但≤ 10.0 μIU/mL），应当测定血清甲状腺素（T4）：n？ 如果血清 T4 在正常范围，受试者可以入选；n？ 如果血清 T4 超出正常范围，受试者不能参加研究。nc) 如果 TSH 水平大于 10.0 μIU/mL，受试者不能参加研究 4 类风湿性关节炎 5 恶性肿瘤：近 5 年内恶性肿瘤（完全切除的原位皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、宫颈癌或乳腺导管癌除外） 6 吸收障碍综合征：吸收障碍综合征或与吸收障碍相关的各种胃肠道疾病，例如，克罗恩病和慢性胰腺炎等 7 肾脏疾病—严重的肾功能损伤；（肌酐清除率 Ccr＜30 mL/min） 8 肝病：na) 肝硬化；nb) 不稳定的肝病（定义为有腹水、脑病、凝血障碍、低白蛋白血症、食管或胃底静脉曲张，或持续黄疸）、已知且经研究者判断有临床意义的胆道异常（除外 Gilbert 综合征或无症状的胆结石）。nc) 病毒性肝炎：n？ 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，且 HBV-DNA≥ 1000 拷贝[cps]/mL 或高于正常检测值上限者不可入组； 丙肝病毒（HCV）抗体阳性，且 HCV RNA 检测拷贝数超过正常上限的不可入组 9 滥用药物或酗酒（酗酒是指每周饮用 14 个单位的酒精“1 单位=啤酒 285 mL，或烈酒 25 mL，或葡萄酒 100 mL”）：最近 12 个月内有酗酒或滥用药物的证据，研究者认为会干扰受试者对研究的理解或完成研究 10 生物学异常：na) 影响受试者签署知情同意书或遵守研究步骤的能力的各种疾病，由研究者判断是否适合参加试验；nb) 各种躯体或精神疾病，研究者认为阻止受试者完成研究或干扰研究结果的解释；nc) 已知人免疫缺陷病毒（HIV）阳性；nd) 梅毒抗体阳性患者 11 维生素 D 缺乏：维生素 D 缺乏（25-(OH)维生素 D 浓度 12 口腔、牙疾病：以往或当前有下颌骨骨髓炎或骨坏死的证据；急性牙或下颌疾病，需要口腔手术；计划行有创牙科手术；牙科或口腔手术未愈 13 以前用过锶剂或静脉双膦酸盐药物：签署知情同意书前 2 年内使用静脉双膦酸盐、氟化物或锶剂治疗骨质疏松症 14 口服双膦酸盐：口服双膦酸盐治疗骨质疏松症：na) 如果累积使用≥ 3 年，则受试者不符合要求；nb) 如果累积使用> 3 个月但 15 骨代谢药物：最近 6 周内使用以下任一种药物：na) 甲状旁腺激素（PTH）或 PTH 衍生物，例如特立帕肽；nb) 促同化激素类或睾酮；nc) 糖皮质激素（相当于> 5 mg/日强的松> 10 天）；nd) 全身激素替代治疗；ne) 选择性雌激素受体调节剂（SERM），例如雷洛昔芬；nf) 替勃龙；ng) 降钙素；nh) 骨化三醇或维生素 D 衍生物；ni) 其他骨活性药物包括抗惊厥药物（除外苯二氮卓类）和肝素；nj) 长期全身使用酮康唑、雄激素、促肾上腺皮质激素（ACTH）、西那卡塞、铝、锂、蛋白酶抑制剂、甲氨喋呤、促性腺激素释放激素激动剂。nk) 试验药物暴露：正在参加其他医疗器械或药物试验，或自其他医疗器械或药物试验的末次研究访视尚未达到至少 30 天，或受试者正在接受其他试验药物 16 过敏：n 已知对哺乳类细胞来源的产品过敏； ？ 对钙剂或维生素 D 过敏者； 对于denosumab 有临床意义的过敏 17 全身：各种实验室检查异常，研究者认为会妨碍受试者完成研究或干扰研究结果的解释 18 血钙异常：当前低钙血症或高钙血症。如白蛋白校正的血清钙≤2.0 mmol/L(8.0mg/dL)或≥2.9mmol/L(11.5 mg/dL)，则允许复测一次，如果复测结果仍为异常，则不得随机入组。在抽血用于血清钙筛查检测前 8 小时内，受试者不得应用钙补充剂 19 肝转氨酶：na) 血清天冬氨酸转氨酶（AST）≥ 2.0 × 正常值上限（ULN）；nb) 血清丙氨酸转氨酶（ALT）≥ 2.0 × ULN；nc) 碱性磷酸酶和胆红素≥ 1.5 × ULN（允许间接胆红素≥ 1.5 × ULN，只要胆红素做了分类且直接胆红素 20 DXA 测定：na) 可进行 DXA 测量的腰椎 21 有多于 2 处（含 2 处）腰椎或其他椎骨骨折史的受试者 22 试验药物暴露：正在参加其他医疗器械或药物试验，或自其他医疗器械或药物试验的末次研究访视尚未达到至少 30 天，或受试者正在接受其他试验药物；

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:地诺单抗注射液 英文通用名:denosumab 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:60mg/ml/支 用法用量:皮下注射1支/次 用药时程:每六个月注射一次 2 中文通用名:地诺单抗注射液 英文通用名:denosumab 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:60mg/ml/支 用法用量:皮下注射1支/次 用药时程:每六个月注射一次
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:地诺单抗注射液 英文通用名:denosumab 商品名称:Prolia 剂型:注射剂 规格:60mg/ml/支 用法用量:皮下注射1支/次 用药时程:每六个月注射一次 2 中文通用名:地诺单抗注射液 英文通用名:denosumab 商品名称:Prolia 剂型:注射剂 规格:60mg/ml/支 用法用量:皮下注射1支/次 用药时程:每六个月注射一次

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评估两组基线至第 12 个月腰椎（L1-L4）BMD 的变化率。 第12个月 有效性指标 2 由盲态的独立影像学评审委员会对腰椎 BMD影像学进行读片，并对腰椎（L1-L4）BMD的变化率进行最终评价，评价两组基线至第 12 个月腰椎（L1-L4）BMD 的变化率。 第12个月 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 (1) 评估两组基线至第 6 个月腰椎（L1-L4）BMD 的变化率（由盲态的独立影像学评审委员会评估）； 第6个月。 有效性指标 2 (2) 评估两组基线至第 6 个月及第 12 个月髋骨 BMD 的变化率（由盲态的独立影像学评审委员会评估）； 第 6 个月及第 12 个月 有效性指标 3 (3) 评估两组基线至第 6 个月及第 12 个月股骨颈 BMD 的变化率（由盲态的独立影像学评审委员会评估）； 第 6 个月及第 12 个月 有效性指标 4 (4) 评估两组基线至第 6 个月及第 12 个月转子 BMD 的变化率（由盲态的独立影像学评审委员会评估）； 第 6 个月及第 12 个月 有效性指标 5 (5) 评估两组基线至第 6 个月及第 12 个月前臂 BMD 的变化率（由盲态的独立影像学评审委员会评估）； 第 6 个月及第 12 个月 有效性指标 6 (6) 评估两组 s-CTX 从基线至第 1、3、6、9 个月和第 12 个月的变化率； 第 1、3、6、9 个月和第 12 个月 有效性指标 7 (7) 评估两组 s-PINP 从基线至第 1、3、6、9 个月和第 12 个月的变化率； 第 1、3、6、9 个月和第 12 个月 有效性指标 8 (8) 评估两组治疗期内骨密度变化有效率； 实验结束 有效性指标 9 (9) 评估两组治疗期内骨折发生率。 实验结束 有效性指标 10 试验过程中进行安全性数据收集，如 AE、SAE、生命体征、体格检查、口腔检查、实验室检查（血常规、尿常规、血生化、电解质、凝血功能）、12 导联 ECG、免疫原性(ADA 阳性率)。 第 1、3、6、9 个月和第 12 个月 安全性指标

1	姓名	林华	学位	硕士	职称	主任医师、教授
	电话	18905188828	Email	Lh2116@126.com	邮政地址	江苏省-南京市-中山路321号
	邮编	210000	单位名称	南京大学医学院附属鼓楼医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	南京大学医学院附属鼓楼医院	林华	中国	江苏省	南京市
2	四平市中心医院	孙丽	中国	吉林省	四平市
3	吉林省一汽总医院	张萌萌	中国	吉林省	长春市
4	天津市第一中心医院	姜文学	中国	天津市	天津市
5	东南大学附属中大医院	任利群	中国	江苏省	南京市
6	河南省人民医院	汪艳芳	中国	河南省	郑州市
7	徐州医科大学附属医院	辛力	中国	江苏省	徐州市
8	广西壮族自治区人民医院	余劲明	中国	广西壮族自治区	南宁市
9	浙江省人民医院	张骏	中国	浙江省	杭州市
10	华中科技大学同济医学院附属协和医院	沈霖	中国	湖北省	武汉市
11	华中科技大学同济医学院附属同济医院	余学锋	中国	湖北省	武汉市
12	山西省人民医院	邵晋康	中国	山西省	太原市
13	浙江大学医学院附属第二医院	严世贵	中国	浙江省	杭州市
14	山西医科大学第一医院	高菲	中国	山西省	太原市
15	汕头大学医学院附属第二医院	姚关锋	中国	广东省	汕头市
16	昆明医科大学第二附属医院	柯亭羽	中国	云南省	昆明市
17	首都医科大学附属北京友谊医院	唐海	中国	北京市	北京市
18	宁夏回族自治区人民医院	李红梅	中国	宁夏回族自治区	银川市
19	哈尔滨医科大学附属第四医院	成志锋	中国	黑龙江省	哈尔滨市
20	安徽省立医院	陈超	中国	安徽省	合肥市
21	暨南大学附属第一医院	郑小飞	中国	广东省	广州市
22	中国医科大学附属盛京医院	李玲	中国	辽宁省	沈阳市
23	福建医科大学附属第一医院	严孙杰	中国	福建省	福州市
24	四川省人民医院	李蓬秋	中国	四川省	成都市
25	绍兴第二医院	谢垒	中国	浙江省	绍兴市
26	南昌洪都医院	胡颖	中国	江西省	南昌市
27	西安市红会医院	曾玉红	中国	陕西省	西安市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	南京大学医学院附属鼓楼医院医学伦理委员会	同意	2020-04-28
2	南京大学医学院附属鼓楼医院医学伦理委员会	同意	2020-06-23
3	南京大学医学院附属鼓楼医院医学伦理委员会	同意	2020-07-27
4	南京大学医学院附属鼓楼医院医学伦理委员会	同意	2020-10-27

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 280 ；
已入组人数	国内: 280 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-07-31；
第一例受试者入组日期	国内：2020-09-09；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；