北京HG030片I期临床试验-一项在NTRK或ROS1基因融合成人晚期实体瘤患者中评估HG030片的I期临床研究

登记号	CTR20202020	试验状态	进行中
申请人联系人	秦飞	首次公示信息日期	2021-02-09
申请人名称	成都先导药物开发股份有限公司

登记号	CTR20202020
相关登记号	暂无
药物名称	HG030片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	成人晚期实体瘤
试验专业题目	一项在NTRK或ROS1基因融合成人晚期实体瘤患者中评估HG030片的安全性、耐受性、药代动力学特征与有效性的开放、多中心、剂量递增和扩大入组的I期临床研究
试验通俗题目	一项在NTRK或ROS1基因融合成人晚期实体瘤患者中评估HG030片的I期临床研究
试验方案编号	HG030CN101	方案最新版本号	1.2
版本日期:	2020-12-24	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	秦飞	联系人座机	020-87095309	联系人手机号	13450215327
联系人Email	102536@byszc.com	联系人邮政地址	广东省-广州市-同和街云祥路88号	联系人邮编	510515

Ia期（剂量递增阶段）： 主要研究目的：评价HG030片在成人晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性，确定可能出现的最大耐受剂量（MTD）。 次要研究目的：评价单次和多次口服HG030片在体内的药代动力学特征；确定用于Ib期的推荐剂量；初步评价HG030片在成人晚期实体瘤患者的疗效。 Ib期（剂量扩展阶段）： 主要研究目的：评价HG030片在NTRK或ROS1基因融合阳性成人晚期实体瘤患者中的疗效。 次要研究目的：评价HG030片在ROS1或NTRK基因融合阳性或其他NTRK基因改变阳性成人晚期实体瘤患者中的安全性； 确定II期推荐剂量（RP2D）；进一步评价多次口服HG030片在体内的药代动力学特征；初步评价HG030片在其他NTRK基因改变（基因融合除外）阳性成人晚期实体瘤患者中的疗效；评价ctDNA与疗效的相关性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 所有受试者或法定代理人必须在开始任何筛选程序之前，亲自书面签署伦理委员会批准的知情同意书。 2 年龄在18~75岁之间（包括界值），男女不限。 3 标准治疗后发生疾病进展或不适合/不耐受标准治疗或拒绝接受标准治疗或无标准治疗的局部晚期或转移性实体瘤受试者。 4 受试者可提供存档肿瘤组织样本或可进行新鲜肿瘤样本活检，nIa期：NTRK基因或ROS1基因改变不作为受试者入组的必要条件；nIb期：包含3个扩展队列，需满足以下条件之一：n①tNTRK基因融合队列，经中心实验室组织学检测NTRK基因融合阳性者；n②tROS1基因融合队列，克唑替尼标准治疗后疾病进展或不适合/不可耐受或拒绝克唑替尼治疗，经中心实验室组织学检测ROS1基因融合阳性者；n③t其他NTRK基因改变队列，经中心实验室组织学检测其他NTRK基因改变【如，基因拷贝数变异（CNV）、点突变等】阳性者。 5 ECOG评分0~1分（包括1分）。 6 预计生存期不少于12周。 7 实体瘤根据RECIST 1.1标准，筛选期至少存在一个可测量病灶。颅内原发肿瘤根据RANO标准，筛选期至少存在一个双维度可测量的病灶（经磁共振成像[MRI]证实，并可通过RANO标准评估），且在多成像切片上显示每个维度至少有1个可测量的病灶直径为1 cm。 8 受试者应该有足够的器官和骨髓功能，且筛选血液学指标前7天内未接受过重组粒细胞刺激因子（长效粒细胞集落刺需要间隔 2周）、促红细胞生成素、血小板生成素、血小板生成素受体激动剂、重组白介素-11等促进造血的药物及血小板、红细胞输注：n中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L；n血小板计数（PLT）≥100×10^9/L；n血红蛋白（Hb）≥90 g/L；n丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5倍正常值上限（ULN），肝癌或肝转移癌时ALT或AST≤5倍ULN；n总胆红素≤1.5倍ULN（Gilbert综合症受试者的总胆红素应 9 男性或女性受试者，需满足以下任一条件：n无生育能力女性，特指曾做过子宫切除术、或双侧卵巢切除术、或有双侧输卵管结扎或是绝经后（停经时间≥1年）；n育龄期女性，入组前7天血清妊娠试验为阴性，在整个研究期间和用药结束3个月内都采用有效的避孕措施，例如双重屏障式避孕方法，避孕套，口服或注射避孕药物，宫内节育器等；n男性受试者，已切除输精管或同意在研究治疗阶段以及研究药物末次给药至少3个月内使用避孕措施。 10 能够理解并按计划进行访视、治疗、实验室检查以及其他的研究程序。
排除标准	1 接受过除克唑替尼以外的其他ROS1-TKI或TRK-TKI的治疗或临床试验。 2 首次研究药物治疗前2周或5个半衰期内（以时间长者为准）接受过化疗（对于亚硝基脲、丝裂霉素C和脂质体阿霉素，为前6周内接受过治疗）、放疗、小分子靶向治疗、免疫疗法以及首次接受研究药物治疗前4周内接受过抗体导向治疗者。 3 首次研究药物治疗前，任何抗肿瘤治疗产生的不良事件未消退至或未恢复到0或者1级水平（脱发除外）（CTCAE 5.0）。 4 研究药物治疗前4周内接受过外科手术，目前还未恢复者，但研究者判断不影响参加试验的小手术（例如：拔牙等）以及诊断性手术除外。 5 目前活跃的第二恶性肿瘤，除充分治疗的包括但不限于基底或鳞状细胞皮肤癌和/或子宫颈原位癌和/或局限期前列腺癌和/或浅表膀胱癌。患有其他癌症的患者必须已无疾病5年或以上。 6 存在原发性、转移性中枢神经系统肿瘤，以下情况除外：使用稳定剂量类固醇[≤4 mg/天地塞米松或同等剂量其他激素）维持或减量2周以上无症状者，或不需要类固醇治疗者。 7 有临床意义的心、脑及血管异常：例如美国纽约心脏病协会（NYHA）分级为2级及以上的心力衰竭，心脏左室射血分数（LVEF）＜50%；既往6个月内的心肌梗死、不稳定的（≥2级，CTCAE 5.0）心律失常或不稳定的心绞痛、脑血管意外或短暂性缺血发作、肺栓塞、深静脉血栓形成；低血压或高血压（≥3级，CTCAE 5.0），各种有临床意义的心律、传导、静息ECG形态异常，包括但不限于完全性左束支传导阻滞、心房颤动/扑动、III度传导阻滞、II度传导阻滞、PR间期>220 msec。 8 筛选期，在静息状态下校正的QT间期（Fridericia公式校正的QT间期，QTcF）结果异常者：首次检测异常者需进行复测，合计3次，3次心电图检查的平均QTcF>440 msec者。 9 存在可能增加QTc延长风险或心律失常事件风险的各种因素：低钾血症、长QT间期综合症（LQTS），家族史中一级亲属有LQTS或不到40岁就不明原因猝死，以及开始研究药物前2周内使用过可能延长QT间期的药物。 10 已知患间质性肺病、间质纤维化、酪氨酸激酶抑制剂或其他等引起的肺部疾病。 11 入组前不能通过引流或其他方法控制稳定时间小于4周的浆膜腔积液（如心包积液、胸腔积液和腹水等） 12 其他重度或未控制疾病，研究者认为不适合参加本临床试验或会影响受试者对研究方案依从性的情况：例如严重呼吸系统疾病，如间质性肺疾病、重度哮喘等；未控制的糖尿病（经积极的干预治疗后，空腹血糖＞10.0 mmol/L）。 13 活动性易出血体质；活动性感染者，如人类免疫缺陷病毒抗体（HIVAb）阳性、梅毒抗体阳性、活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。活动性乙型肝炎定义为：乙肝核心抗体（HBcAb）或乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，且HBV DNA ≥ 2000 IU/mL（相当于104拷贝/mL）；活动性丙型肝炎定义为HCV RNA高于检测下限。 14 任何影响受试者吞服药物或口服吸收障碍的情况，包括但不限于：严重慢性胃肠道疾病、接受过胃肠道手术、肠梗阻、活动性消化道溃疡、难治性恶心或呕吐症状等。 15 周围神经病变2级以上者。 16 有药物滥用史或酒精滥用史或患有精神疾病，或怀疑对研究药物或其任何成分过敏或不耐受者。 17 首次研究药物治疗前2周内使用过中度或强效CYP3A4抑制剂或诱导剂。 18 2个月内参加过其他药物或医疗器械的临床试验或在其他试验药物代谢5个半衰期时间内。 19 研究者判断不适合进入本研究的其他情况。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:HG030片 英文通用名:HG030Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:20mg 用法用量:剂量组：Ia期：20mg，空腹口服，一日一次，每次20mg。Ib期：剂量待定。 用药时程:Ia期：单次服药；多次服药治疗，28天为一个治疗周期。Ib期：多次服药治疗，28天为一个治疗周期。 2 中文通用名:HG030片 英文通用名:HG030Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:20mg 用法用量:剂量组：Ia期：40mg，空腹口服，一日一次，每次40mg。Ib期：剂量待定。 用药时程:Ia期：单次服药；多次服药治疗，28天为一个治疗周期。Ib期：多次服药治疗，28天为一个治疗周期。 3 中文通用名:HG030片 英文通用名:HG030Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:20mg 用法用量:剂量组：Ia期：60mg，空腹口服，一日一次，每次60mg。Ib期：剂量待定。 用药时程:Ia期：单次服药；多次服药治疗，28天为一个治疗周期。Ib期：多次服药治疗，28天为一个治疗周期。 4 中文通用名:HG030片 英文通用名:HG030Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:20mg 用法用量:剂量组：Ia期：80mg，；空腹口服，一日一次，每次80mg。Ib期：剂量待定。 用药时程:Ia期：单次服药；多次服药治疗，28天为一个治疗周期。Ib期：多次服药治疗，28天为一个治疗周期。 5 中文通用名:HG030片 英文通用名:HG030Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:20mg、50mg 用法用量:剂量组：Ia期：100mg，空腹口服，一日一次，每次100mg。Ib期：剂量待定。 用药时程:Ia期：单次服药；多次服药治疗，28天为一个治疗周期。Ib期：多次服药治疗，28天为一个治疗周期。 6 中文通用名:HG030片 英文通用名:HG030Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:20mg、50mg 用法用量:剂量组：Ia期：120mg，空腹口服，一日一次，每次120mg。Ib期：剂量待定。 用药时程:Ia期：单次服药；多次服药治疗，28天为一个治疗周期。Ib期：多次服药治疗，28天为一个治疗周期。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 英文通用名:无 商品名称:无 剂型:无 规格:无 用法用量:无 用药时程:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ia期：n在整个研究过程中，依据NCI-CTCAE 5.0版标准，监测不良事件和严重不良事件，并通过体格检查、生命体征、心电图、实验室检查来评估HG030片的安全性。 最长不超过24个月 安全性指标 2 Ia期：n基于安全性、耐受性、药代动力学、和其他可用数据，确定HG030片的MTD。 最长不超过24个月 安全性指标 3 Ib期：nHG030片治疗NTRK或ROS1基因融合阳性成人晚期实体瘤患者的ORR，基于RECIST1.1标准或RANO标准由独立审核委员会（IRC）评估的CR或PR。 最长不超过24个月 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ia期：nPK终点：AUC0-t、Tmax、Cmax、Cmin、t1/2、Kel、MRT、Vd、CL、Css_min、Css_max、Css_av、AUCss等 单次给药；多次给药第1周期第1天、第8天、第15天、第2周期第1天、第3周期第1天、第4周期第1天以及终止治疗访视时进行血液样本采集。 有效性指标+安全性指标 2 Ia期：n由研究者评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）。 最长不超过24个月 有效性指标 3 Ia期：n基于安全性、耐受性、药代动力学、和其他可用的累积数据，确定用于Ib期的推荐剂量。 最长不超过24个月 安全性指标 4 Ib期：nHG030片治疗NTRK或ROS1基因融合阳性成人晚期实体瘤患者的（研究者评估）ORR、PFS、DCR、DOR，IRC评估的PFS、DCR、DOR，以及OS。 最长不超过24个月 有效性指标 5 在整个研究过程中，依据NCI-CTCAE 5.0版标准，监测不良事件和严重不良事件，并通过体格检查、生命体征、心电图、实验室检查来评估HG030片的安全性。 最长不超过24个月 安全性指标 6 HG030片治疗其他NTRK基因改变（基因融合除外）阳性成人晚期实体瘤患者的ORR、DCR、DOR、PFS、OS。 最长不超过24个月 有效性指标 7 探索ctDNA与疗效之间的相关性。 最长不超过24个月 有效性指标 8 确定II期推荐剂量（RP2D）。 最长不超过24个月 有效性指标+安全性指标 9 PK终点：稳态谷浓度（Css_min）等。 第1周期第1天、第15天和第2周期第1天、第3周期第1天、第4周期第1天、以及终止治疗访视时进行血液样本采集。 有效性指标+安全性指标

1	姓名	沈琳	学位	医学博士	职称	教授
	电话	010-8819-6175	Email	linshenpku@163.com	邮政地址	北京市-北京市-海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京大学肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京大学肿瘤医院	沈琳	中国	北京市	北京市
2	四川大学华西医院	王永生	中国	四川省	成都市
3	河南省肿瘤医院	赵艳秋	中国	河南省	郑州市
4	广东省中医院	张海波	中国	广东省	广州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2020-09-01
2	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-09-24
3	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-02-05

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 85 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-03-24；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；