上海TPX-0005II期临床试验-评价Repotrectinib 在携带ALK、ROS1或NTRK1-3重排的非小细胞肺癌中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的研究

登记号	CTR20202412	试验状态	进行中
申请人联系人	刘丹	首次公示信息日期	2020-12-09
申请人名称	Turning Point Therapeutics,Inc./ Patheon Inc./ 再鼎医药（上海）有限公司

登记号	CTR20202412
相关登记号	暂无
药物名称	TPX-0005
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	携带ROS1、NTRK1、NTRK2和NTRK3重排的非小细胞肺癌实体瘤
试验专业题目	一项在携带ALK、ROS1或NTRK1-3重排的晚期实体瘤患者中评价TPX-0005的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的I/II期、开放性、多中心、首次人体研究（TRIDENT-1）
试验通俗题目	评价Repotrectinib 在携带ALK、ROS1或NTRK1-3重排的非小细胞肺癌中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的研究
试验方案编号	TPX-0005-01	方案最新版本号	V10.0
版本日期:	2021-02-10	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	刘丹	联系人座机	021-61637303	联系人手机号
联系人Email	Dan.Liu@zailaboratory.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区西大望路22号合生汇写字楼4层410室	联系人邮编	100022

主要目的： 确定在携带ROS1、NTRK1、NTRK2或NTRK3基因重排的晚期实体瘤的各受试者人群扩展队列中，通过盲态独立中心审查（BICR）评估经确认的客观缓解率（ORR）。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	12岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 组织学或细胞学确诊为携带ROS1或NTRK1-3基因融合的局部晚期或转移性实体瘤（包括原发性CNS肿瘤）。 2 受试者必须有记录报告的ROS1或NTRK1-3基因融合，使用以下任一方法通过基于组织的当地实验室检测确定： na.下一代测序（NGS）或定量聚合酶链反应（qPCR）测试可以被接受用于确定分子学入选资格。nb.荧光原位杂交（FISH）测试并由申办方在入组前选择的中心实验室检测进行前瞻性确认了融合状态，可以被接受用于确定分子学入选资格。 ？ n由申办方在入组前选择的中心实验室检测进行前瞻性确认。 nc.当地实验室IHC检测为阳性结果的基因融合状态，应该在受试者入组前由当地实验室或中心试验室通过NGS或qPCR检测进行前瞻性确认。 3 受试者必须根据入组时的年龄完成以下体能评分： n美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态0-1（≥18岁） nKarnofsky评分≥50（16至 4 年龄≥12岁（或当地法规要求的年龄≥20岁）。 5 愿意且能够提供书面的机构审查委员会（IRB）/机构伦理委员会批准的知情同意书或12至17岁受试者父母或法定监护人签署的同意书。 6 至少存在1个根据RECIST（v1.1）确定的可测量病灶，需由申办方在入组前选择的盲态独立中心影像审查（BICR）进行前瞻性确认。RECIST（v1.1）定义的仅有CNS可测量靶病灶（≥10 mm）的受试者符合条件。 7 携带ROS1、NTRK1、NTRK2或NTRK3重排的晚期实体瘤受试者将被分配至6个不同的扩展（EXP）队列，前提是符合所有入选和排除标准： nEXP-1：ROS1 TKI初治的ROS1+ NSCLC。 n 既往未暴露于ROS1 TKI。 n 允许接受最多既往一个前线化疗或免疫治疗。 nEXP-2：既往一个前线ROS1 TKI和一个前线含铂类药物化疗的ROS1+ NSCLC。 n 既往一个前线ROS1 TKI治疗疾病进展或不耐受。 n 既往治疗中使用的ROS1 TKI仅限于Crizotinib、Ceritinib、Entrectinib或Lorlatinib。 nEXP-3：既往两个前线ROS1 TKI的ROS1+ NSCLC。 n 既往两个前线ROS1 TKI治疗疾病进展或不耐受。 n 既往治疗中使用的ROS1 TKI仅限于Crizotinib、Ceritinib、Entrectinib、Lorlatinib、Brigatinib、Ensartinib或Cabozantinib。 nEXP-4：既往一线ROS1 TKI和未接受化疗或免疫治疗的ROS1+NSCLC。 n 既往一线ROS1 TKI治疗疾病进展或不耐受。 n 既往治疗中使用的ROS1 TKI仅限于Crizotinib、Ceritinib、Entrectinib或Lorlatinib。 nEXP-5：TRK TKI初治的NTRK+实体瘤。 n 既往未暴露于TRK TKI。 n 允许任何线数的既往化疗或免疫治疗。 nEXP-6：TRK TKI经治的NTRK+实体瘤。 n 既往一个前线或两个前线TRK TKI治疗疾病进展或不耐受。 n 既往治疗中使用的TRK TKI仅限于Entrectinib、Larotrectinib或LOXO-195。n 允许任何线数的既往化疗或免疫治疗。 8 开始Repotrectinib治疗前与既往治疗相关的必要洗脱期： n如果最近的既往治疗为ROS 1或TRK TKI：入组经治扩展队列（EXP-2、-3、-4和-6）的受试者，自最后一次TKI治疗结束必须经过7天或5个半衰期（以较短者为准）。在开始Repotrectinib治疗前，ROS1或TRK TKI既往治疗的所有副作用必须消退至≤1级。 n自既往全身化疗结束必须经过至少14天或5个半衰期（以较短者为准），既往亚硝基脲类和丝裂霉素C至少为42天，既往治疗的所有副作用必须消退至≤1级，脱发除外。 n自既往免疫治疗结束必须经过至少14天，既往免疫治疗的所有免疫相关副作用必须消退至≤1级。 9 符合条件的无症状CNS转移（经治或初治）和/或无症状软脑膜癌的受试者。 10 良好的器官功能，基线实验室值符合要求。 11 有生育能力的女性（WOCBP）在筛选期间血清妊娠检查必须呈阴性，并且在参与研究期间既不能哺乳也不能备孕。 12 能够完整吞咽胶囊（无需咀嚼、粉碎或打开）。 13 预期寿命≥3个月。 14 愿意并有能力遵守计划访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。
排除标准	1 同时参与另外一项治疗性临床试验。 2 有症状的脑转移或软脑膜转移。 3 过去2年内有需要治疗的既往癌症史，皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌或者已完全切除的任何原位癌除外。 4 在Repotrectinib治疗开始前4周内进行过大手术。进入研究前2周内接受过放射疗法（缓解骨痛的姑息治疗除外）。姑息性放疗（≤10次）必须在登记入组研究前至少48小时结束。 5 临床显著的心血管疾病（活动性或入组前6个月内）：心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会心功能分级≥II级）、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、症状性心动过缓、需要抗心律失常药物。持续存在CTCAE≥2级的心律不齐。 6 符合以下任一心脏标准： n使用筛选期临床ECG机器导出的QTc值，基于3次ECG得出的平均静息心率校正的QT间期>470 msec n静息ECG显示有任何临床上重要的节律、传导或形态异常n任何增加QTc间期延长风险或增加心律失常事件风险的因素 7 已知需要持续治疗的活动性感染包括细菌、真菌、病毒 8 胃肠道疾病（例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎、短肠综合征）或其他可能影响药物吸收的吸收不良综合征。 9 周围神经病、感觉异常、头晕、味觉障碍、肌肉无力、共济失调≥2级。 10 具有广泛、弥散性、双侧或CTCAE 3级或4级间质性纤维化或间质性肺疾病的病史，包括肺部炎症、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺疾病、闭塞性细支气管炎和肺纤维化病史。既往有放射性肺炎病史的受试者不排除。 11 其他重度急慢性医学或精神疾病或实验室检查异常，可能增加与参与研究或研究药物给药相关的风险，或可能干扰研究结果解读。 12 目前正在使用或预期需要使用已知为CYP3A强效抑制剂或诱导剂的药物。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:TPX-0005 英文通用名:Repotrectinib 商品名称:N/A 剂型:胶囊 规格:40mg 用法用量:单一剂量组，从160mgQD开始服用14天后，根据受试者在C1D15的耐受性评估，可增加至160mgBID。 用药时程:连续给药，4周为一周期 2 中文通用名:TPX-0005 英文通用名:Repotrectinib 商品名称:N/A 剂型:胶囊 规格:40mg 用法用量:单一剂量组，从160mgQD开始服用14天后，根据受试者在C1D15的耐受性评估，可增加至160mgBID。 用药时程:连续给药，4周为一周期
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 BICR根据RECIST 1.1评估的ORR 基线、治疗开始后每8周一次及治疗结束时 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 缓解持续时间（DOR），至缓解时间（TTR），临床获益率（CBR） 基线、治疗开始后每8周一次及治疗结束时 有效性指标 2 颅内客观缓解率（IC-ORR），CNS无进展生存期（CNS-PFS） 基线、治疗开始后每8周一次及治疗结束时 有效性指标 3 无进展生存期（PFS） 基线、治疗开始后每8周一次及治疗结束时 有效性指标 4 总生存期（OS） 治疗期间及治疗结束后每3个月一次 有效性指标 5 不良事件（AE） 签署ICF后至末次用药后28天内 安全性指标 6 药代动力学（PK）指标 C1D1至C4D1 有效性指标+安全性指标 7 受试者报告结局（PRO） 基线、治疗开始后每4周一次及治疗结束时 安全性指标

1	姓名	陆舜	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	021-22200000-2153	Email	shunlu_shchest@sina.com	邮政地址	上海市-上海市-上海市淮海西路241号
	邮编	200030	单位名称	上海市胸科医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海市胸科医院	陆舜	中国	上海市	上海市
2	中国医学科学院肿瘤医院	李峻岭	中国	北京市	北京市
3	北京肿瘤医院	方健	中国	北京市	北京市
4	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽省	合肥市
5	中南大学湘雅二医院	胡春宏	中国	湖南省	长沙市
6	厦门大学附属第一医院	吴敬勋	中国	福建省	厦门市
7	上海市胸科医院	姜丽岩	中国	上海市	上海市
8	华中科技大学同济医学院附属协和医院	董晓荣	中国	湖北省	武汉市
9	浙江大学医学院附属第一医院	周建英	中国	浙江省	杭州市
10	吉林大学第一医院	崔久嵬	中国	吉林省	长春市
11	河南省肿瘤医院	胡秀峰	中国	河南省	郑州市
12	陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）	宫亮	中国	重庆市	重庆市
13	湖南省肿瘤医院	杨农	中国	湖南省	长沙市
14	福建省肿瘤医院	林根	中国	福建省	福州市
15	济南市中心医院	孙美丽	中国	山东省	淄博市
16	浙江省肿瘤医院	张沂平	中国	浙江省	杭州市
17	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	于雁	中国	黑龙江省	哈尔滨市
18	四川大学华西医院	罗锋	中国	四川省	成都市
19	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	应可净	中国	浙江省	杭州市
20	潍坊市人民医院	于国华	中国	山东省	潍坊市
21	四川省肿瘤医院	姚文秀	中国	四川省	成都市
22	徐州市中心医院	王翔	中国	江苏省	徐州市
23	赣南医学院第一附属医院	施华球	中国	江西省	赣州市
24	中南大学湘雅三医院	孟婕	中国	湖南省	长沙市
25	辽宁省肿瘤医院	马锐	中国	辽宁省	沈阳市
26	广东省人民医院	杨衿记	中国	广东省	广州市
27	南京鼓楼医院	苗立云	中国	江苏省	南京市
28	山西白求恩医院	张俊萍	中国	山西省	太原市
29	第四军医大学唐都医院	苏海川	中国	山西省	太原市
30	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
31	中国人民解放军陆军特色医学中心	何勇	中国	重庆市	重庆市
32	台湾大学附属医院（NTUH）	James Yang	中国台湾	台湾	台北市
33	马偕纪念医院	Tsang-En Wang	中国台湾	台湾	台北市
34	台湾成功大学附属医院	Chia-Jui Yen	中国台湾	台湾	台北市
35	玛丽医院	James Ho	中国香港	香港	香港南区
36	玛丽医院	Thomas Yau	中国香港	香港	香港南区
37	玛嘉烈医院	Ashley Cheng	中国香港	香港	葵青区
38	威尔斯亲王医院	Herbert Loong	中国香港	香港	沙田区
39	香港联合肿瘤中心	Jacky Li	中国香港	香港	九龙区

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海市胸科医院伦理委员会	同意	2020-09-30
2	上海市胸科医院伦理委员会	同意	2021-04-08

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 64 ； 国际: 320 ；
已入组人数	国内: 10 ； 国际: 174 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-05-10；     国际：2019-07-31；
第一例受试者入组日期	国内：2021-05-28；     国际：2019-08-28；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；