北京Tropifexor胶囊II期临床试验-评估口服tropifexor（LJN452）和licogliflozin（LIK066）联合治疗和各单药治疗对比安慰剂（ELIVATE）的疗效、安全性和耐受性的研究

登记号	CTR20202498	试验状态	进行中
申请人联系人	诺华医学热线（临床登记）	首次公示信息日期	2020-12-17
申请人名称	诺华（中国）生物医学研究有限公司

登记号	CTR20202498
相关登记号	暂无
药物名称	Tropifexor胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	非酒精性脂肪性肝炎
试验专业题目	一项评估口服tropifexor（LJN452）和licogliflozin（LIK066）联合治疗和单药治疗对比安慰剂在伴肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成年受试者中的疗效、安全性和耐受性的随机、双盲、平行组、多中心研究（ELIVATE）
试验通俗题目	评估口服tropifexor（LJN452）和licogliflozin（LIK066）联合治疗和各单药治疗对比安慰剂（ELIVATE）的疗效、安全性和耐受性的研究
试验方案编号	CLJN452D12201C	方案最新版本号	V01.01
版本日期:	2021-05-04	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1
联系人姓名	诺华医学热线（临床登记）	联系人座机	400-6213132	联系人手机号
联系人Email	clinicaltrial.cn@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区针织路23号楼中国人寿金融中心5层	联系人邮编	100026

本研究的目的为根据NASH临床研究网络（CRN）组织学评分，在伴肝纤维化（2期或3期）的NASH受试者中比较tropifexor和licogliflozin联合治疗、各单药治疗与安慰剂组治疗的疗效、安全性和耐受性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 参加研究前必须获得已经签署的知情同意书。 2 男性和女性受试者为18岁及以上（筛选访视时） 3 随机化前不超过6个月由中心阅片员进行的肝活检评估证实存在NASH伴纤维化，证据如下：na.NASH，中心阅片员进行的筛选组织学评估NAFLD活动性评分（NAS）≥ 4，并且炎症和气球样变各至少1分n和nb.使用NASH CRN纤维化标准判定纤维化2期或3期 4 能与研究者良好沟通，理解并遵从研究的要求。
排除标准	1 使用方案禁止的药物。 2 妊娠或哺乳期女性。 3 体重自合格肝活检以来较基线变化 > 5%。 4 对研究药物或其辅料或相似化学类别药物有超敏反应史，或患有遗传性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的受试者 5 使用方案中列出的允许使用的药物，但从筛选开始未接受稳定剂量（基线剂量的25%以内）和na.t接受甲状腺激素、口服降糖药物、胰岛素、GLP-1激动剂和雌激素或含雌激素的避孕措施，基线访视前至少3个月，nb.t使用维生素E，基线前至少6个月 6 当前或筛选前1年内连续3个月以上大量饮酒史。na.t显著饮酒定义为女性平均超过20 g/日（14 U/周），或男性超过30 g/日（21 U/周）。酒精的“1 U”相当于一瓶（12盎司；355 ml）啤酒、一杯（4盎司；120 ml）葡萄酒或1次（盎司；30 ml）烈酒。n或nb.t酒精使用障碍识别测试（AUDIT）问卷评分 ≥ 8。 7 糖尿病相关： a. 1型糖尿病 b. 控制不佳的2型糖尿病，定义为筛选时HbA1c ≥ 9.0% c. 使用胰岛素或磺脲类药物治疗的2型糖尿病患者筛选时HbA1c 8 血小板计数 9 肝功能损害的临床证据，定义为存在以下任何异常：na.t血清白蛋白 ULN（参见中心实验室手册）。nc.tALT或AST > 5 × ULN（筛选期间2个数值中的任何一个）。nd.t总胆红素 > ULN（参见中心实验室手册）（筛选期间2个数值中的任何一个），包括Gilbert综合征。ne.t碱性磷酸酶 > 300 IU/L（筛选期间2个数值中的任何一个）。nf.t食管静脉曲张、腹水或肝性脑病史。ng.t脾肿大。nh.tMELD评分 > 12 10 其他形式的慢性肝病： a. 乙型肝炎，定义为存在乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。 b. 丙型肝炎，定义为存在可检测水平的丙型肝炎病毒（HCV）RNA。 c. 自身免疫性肝病。 d. 原发性胆汁性胆管炎。 e. 原发性硬化性胆管炎。 f. 威尔森病。 g. α-1-抗胰蛋白酶（A1AT）缺乏。 h. 血色素沉着病或铁超负荷。 i. 药物性肝病，根据典型暴露和病史定义。 j. 胆道梗阻。 k. 怀疑或证实肝癌。 l. NASH之外的任何其他类型的肝病。m. 甲型肝炎定义为存在HAV免疫球蛋白M（IgM）抗体（抗HAV IgM） 11 肝移植史或计划进行肝移植。 12 胆道分流病史。 13 参与研究受试者有提示重大安全性风险的ECG异常诊断史或目前被诊断为ECG异常： a. 伴有临床意义的心律失常，如：持续性室性心动过速，和有临床意义的二度或三度房室传导（AV）阻滞未安装起搏器。 b. 治疗前筛选时静息QTcF ≥ 450 ms（男性）或 ≥ 460 ms（女性）。 c. 有家族性QT间期延长综合征病史或已知有尖端扭转性室性心动过速的家族史。 14 胰腺炎病史（急性或慢性）。 15 淀粉酶和/或脂肪酶 > 3 X ULN。 16 既往或计划（研究期间）进行减肥手术。 17 计算的eGFR 18 高钾血症定义为钾水平 > 5.2 mmol/L 。 19 研究者评估的长期（> 3个月）使用过量非甾体抗炎药（NSAID）。 20 随机化前6个月内发生过酮酸中毒、乳酸酸中毒或高渗性昏迷。 21 除因创伤外的下肢截肢史（包括脚趾截肢）。 22 糖尿病并发症、已知的外周血管疾病或可能增加截肢风险的具有临床显著神经病变。 23 随机化前4周内发生症状性生殖器或尿路感染，或研究者确定受试者存在高风险（包括具有潜在免疫抑制的合并治疗），特别容易发生生殖器或尿路感染。 24 慢性腹泻相关的胃肠道疾病近病史。 25 任何特发性阴囊坏死病史和/或疑似特发性阴囊坏死，或研究者确定受试者具有高风险（包括具有潜在免疫抑制的合并治疗），特别容易发生特发性阴囊坏死。 26 随机化前4周内发生过糖尿病足溃疡。 27 炎症性肠病（溃疡性结肠炎、克罗恩病）病史。 28 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染阳性。如果当地法规允许和要求，将进行HIV抗原/抗体检测以确定HIV状态。 29 过去5年内有任何器官系统恶性肿瘤史（皮肤处局灶性基底细胞癌或原位宫颈癌除外），无论是否接受治疗，无论是否有局部复发或者转移迹象。 30 随机化前6个月内有药物滥用史或正在滥用药物的证据。 31 随机化前5个半衰期内或30天内（以较长者为准）使用了其他试验药物。 32 合格活检前6个月内暴露于任何其他研究性或近期批准的NASH治疗（2019年以后）（已知之前仅接受过安慰剂的患者可以纳入）。 33 有生育能力的女性，定义为生理上具有妊娠能力的所有妇女，除非受试者在给药期间以及停止研究药物给药后的5天内（> 5倍终末半衰期）使用了高效的避孕方法。高效的避孕方法包括： a. 完全禁欲（如果这符合受试者的首选和日常生活方式）。不接受采用定期禁欲（例如，日历法、排卵法、症状体温法、排卵后方法）和体外射精作为避孕方法。 b. 使用试验药物前至少6周进行了女性绝育术（外科双侧卵巢切除术，加或不加子宫切除术）、子宫全切术或者输卵管结扎术。如果仅接受了卵巢切除术，则需已经通过激素水平随访评估，确认了其生育状态。 c. 男性绝育（筛选前至少6个月）。对于研究中的女性受试者，切除输精管的男性伴侣应是该受试者的唯一伴侣。 d. 使用口服药物（雌激素和孕激素）、注射或植入激素避孕或置入宫内节育器（IUD）或宫内节育系统（IUS），或其他等效（失败率 34 研究者认为会妨碍依从性或妨碍研究完成的任何其他情况。筛选期间，如果样本受损或有合理理由怀疑样本的不准确性，则可重复进行排除性实验室检测以确认合格性。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:Tropifexor胶囊 英文通用名:Tropifexorhardgelatincapsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:10μg 用法用量:10μg、30μg和100μg各一粒胶囊；口服，每日一次，每次共140μg 用药时程:用药共计48周 2 中文通用名:Tropifexor胶囊 英文通用名:Tropifexorhardgelatincapsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:30μg 用法用量:10μg、30μg和100μg各一粒胶囊；口服，每日一次，每次共140μg 用药时程:用药共计48周 3 中文通用名:Tropifexor胶囊 英文通用名:Tropifexorhardgelatincapsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:100μg 用法用量:10μg、30μg和100μg各一粒胶囊；口服，每日一次，每次共140μg 用药时程:用药共计48周 4 中文通用名:LIK066片 英文通用名:LIK066filmcoatedtablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:10mg 用法用量:10mg*3片；口服，每日一次，每次共30mg 用药时程:用药共计48周 5 中文通用名:Tropifexor胶囊 英文通用名:Tropifexorhardgelatincapsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:10μg 用法用量:10μg、30μg和100μg各一粒胶囊；口服，每日一次，每次共140μg 用药时程:用药共计48周 6 中文通用名:Tropifexor胶囊 英文通用名:Tropifexorhardgelatincapsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:10μg 用法用量:10μg、30μg和100μg各一粒胶囊；口服，每日一次，每次共140μg 用药时程:用药共计48周 7 中文通用名:Tropifexor胶囊 英文通用名:Tropifexorhardgelatincapsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:10μg 用法用量:10μg、30μg和100μg各一粒胶囊；口服，每日一次，每次共140μg 用药时程:用药共计48周 8 中文通用名:Tropifexor胶囊 英文通用名:Tropifexorhardgelatincapsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:100μg 用法用量:10μg、30μg和100μg各一粒胶囊；口服，每日一次，每次共140μg 用药时程:用药共计48周 9 中文通用名:Tropifexor胶囊 英文通用名:Tropifexorhardgelatincapsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:30μg 用法用量:10μg、30μg和100μg各一粒胶囊；口服，每日一次，每次共140μg 用药时程:用药共计48周 10 中文通用名:Tropifexor胶囊 英文通用名:Tropifexorhardgelatincapsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:30μg 用法用量:10μg、30μg和100μg各一粒胶囊；口服，每日一次，每次共140μg 用药时程:用药共计48周 11 中文通用名:Tropifexor胶囊 英文通用名:Tropifexorhardgelatincapsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:10μg 用法用量:10μg、30μg和100μg各一粒胶囊；口服，每日一次，每次共140μg 用药时程:用药共计48周 12 中文通用名:Tropifexor胶囊 英文通用名:Tropifexorhardgelatincapsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:100μg 用法用量:10μg、30μg和100μg各一粒胶囊；口服，每日一次，每次共140μg 用药时程:用药共计48周 13 中文通用名:Tropifexor胶囊 英文通用名:Tropifexorhardgelatincapsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:100μg 用法用量:10μg、30μg和100μg各一粒胶囊；口服，每日一次，每次共140μg 用药时程:用药共计48周 14 中文通用名:Tropifexor胶囊 英文通用名:Tropifexorhardgelatincapsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:30μg 用法用量:10μg、30μg和100μg各一粒胶囊；口服，每日一次，每次共140μg 用药时程:用药共计48周 15 中文通用名:Tropifexor胶囊 英文通用名:Tropifexorhardgelatincapsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:30μg 用法用量:10μg、30μg和100μg各一粒胶囊；口服，每日一次，每次共140μg 用药时程:用药共计48周

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:Tropifexor相应安慰剂 英文通用名:PlaceboofTropifexor 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:10μg、30μg和100μg 用法用量:10μg、30μg和100μg各一粒胶囊；口服，每日一次，每次共140μg相匹配的安慰剂 用药时程:用药共计48周 2 中文通用名:LIK066相应安慰剂 英文通用名:PlaceboofLIK066 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:10mg 用法用量:10mg*3片；口服，每日一次，每次共30mg相匹配的安慰剂 用药时程:用药共计48周

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 对比基线，受试者是否在第48周时纤维化程度改善 ≥ 1期且NASH无恶化（肝细胞气球样变或小叶炎症无恶化）。与基线相比，受试者在第48周时是否达到脂肪性肝炎缓解且无纤维化恶化 48周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 对比基线，受试者是否实现第48周时NASH缓解且纤维化无恶化或纤维化程度改善 ≥ 1期且NASH无恶化（肝细胞气球样变或小叶炎症无恶化）。 48周 有效性指标 2 与基线相比，受试者在第48周时纤维化是否至少改善1期 48周 有效性指标 3 受试者是否在第48周时纤维化程度改善 ≥ 2期且NASH无恶化（肝细胞气球样变或小叶炎症无恶化）。 48周 有效性指标 4 受试者是否在第48周体重较基线降低 ≥ 5% 48周 有效性指标 5 截至第48周，基于MRI-PDFF（40%的受试者）的肝脏脂肪含量较基线变化 48周 有效性指标 6 与基线相比，直至第48周的ALT和AST随时间的变化 48周 有效性指标 7 与基线相比，直至第48周的GGT随时间的变化 48周 有效性指标+安全性指标 8 发生的不良事件、严重不良事件、导致研究性治疗中止的不良事件、特别关注的不良事件以及生命体征和实验室参数变化。 1天到52周 有效性指标+安全性指标 9 NA NA 安全性指标

1	姓名	贾继东	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-63014411	Email	jiamd@263.net	邮政地址	北京市-北京市-西城区永安路95号友谊医院
	邮编	100050	单位名称	首都医科大学附属北京友谊医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	首都医科大学附属北京友谊医院	贾继东	中国	北京市	北京市
2	首都医科大学附属北京友谊医院	尤红	中国	北京市	北京市
3	北京清华长庚医院	魏来	中国	北京市	北京市
4	上海交通大学医学院附属新华医院	范建高	中国	上海市	上海市
5	杭州师范大学附属医院	施军平	中国	浙江省	杭州市
6	上海交通大学医学院附属瑞金医院	谢青	中国	上海市	上海市
7	河北医科大学第三医院	南月敏	中国	河北省	石家庄市
8	Shimane University Hospital	Hiroshi Tobita	Japan	NA	Lzumo city
9	Saga University Hospital	Akiko Shiraishi	Japan	NA	Saga city
10	Kagawa Prefectural central Hospital	Koichi Takaguchi	Japan	NA	Asahimachi Takamatsu city
11	Boramae Medical center	Won Kim	Korea	Seoul	Seoul
12	GI Research Institute	Alnoor Ramji	Canada	British Columbia	Vancouver

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	首都医科大学附属北京友谊医院药物临床试验伦理委员会	同意	2020-03-27
2	首都医科大学附属北京友谊医院生命伦理委员会	同意	2021-06-29

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 10 ； 国际: 380 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 99 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-07-21；     国际：2019-12-30；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：2020-03-02；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；