北京AK112注射液II期临床试验-抗PD-1和VEGF双特异性抗体AK112联合PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌的Ib/II期临床研究

登记号	CTR20210713	试验状态	进行中
申请人联系人	黄惠麟	首次公示信息日期	2021-04-13
申请人名称	中山康方生物医药有限公司

登记号	CTR20210713
相关登记号	CTR20210201,CTR20201888,CTR20210400,CTR20210584
药物名称	AK112注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	CXSL2000111
适应症	卵巢癌
试验专业题目	抗PD-1和VEGF双特异性抗体AK112联合PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌的Ib/II期临床研究
试验通俗题目	抗PD-1和VEGF双特异性抗体AK112联合PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌的Ib/II期临床研究
试验方案编号	AK112-204	方案最新版本号	1.2
版本日期:	2021-11-18	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1
联系人姓名	黄惠麟	联系人座机	0760-89873998	联系人手机号	15068120202
联系人Email	huilin.huang@akesobio.com	联系人邮政地址	广东省-中山市-火炬开发区神农路6号	联系人邮编	528437

主要目的： Ib期：评估AK112不同给药方案联合PARPi治疗复发性卵巢癌患者的安全性和有效性，确定RP2D。 II期：评估AK112联合PARPi治疗复发性卵巢癌患者的有效性。 次要目的： 评估AK112联合PARPi治疗复发性卵巢癌患者时的药代动力学（PK）。 评估AK112联合PARPi治疗复发性卵巢癌患者时的免疫原性。 评估肿瘤组织样本中PD-L1表达与疗效的相关性。 评估上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者外周血gBRCA1/2突变与疗效的相关性。 探索性目的： 探索肿瘤组织中同源重组缺陷（HRD）与疗效的相关性。 探索肿瘤组织中的肿瘤浸润淋巴细胞类型和数量与疗效的相关性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿签署书面ICF。 2 入组时年龄 ≥ 18周岁，≤ 75周岁,女性。 3 东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为0 或 1。 4 预期生存期 ≥ 3个月。 5 受试者为经组织学或细胞学确诊的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。Ib期的受试者包括铂敏感复发的患者（铂敏感复发定义为受试者末线接受含铂方案治疗，且最后一次含铂方案治疗后大于6个月发生疾病进展或复发），日期应从最后一次给予铂治疗的日期开始计算）。铂敏感复发患者在既往至少接受过≥2线含铂化疗，且证实胚系BRCA1/2为野生型。II期的受试者必须为铂敏感复发患者，既往至少接受过≥2线含铂化疗，且证实胚系BRCA1/2为野生型。注：疾病进展需有证据显示发生客观影像学或临床疾病进展（例如新发腹水或胸腔积液的细胞学报告），仅有肿瘤标记物的增高不能作为本研究疾病进展或复发的标准。 6 根据 RECIST v1.1至少有一个可测量病灶，且依照RECIST v1.1，该病灶适合反复准确测量；对于之前接受放疗的患者，如果病灶可根据RECIST v1.1进行测量，并且有客观证据证明放射治疗后存在明显进展，则可将经过放疗的病灶视为靶病灶。 7 受试者同意提供既往存档的肿瘤组织样本（需入组前2年内组织样本）或者进行活检以采集新鲜肿瘤组织样本，需提供15张未染色的FFPE病理切片（经医学监察员同意，至少提供10张未染色的FFPE病理切片），送往中心实验室进行生物标志物检测（优选新近获得的肿瘤组织样本，如果新近的肿瘤组织样本无法获取，经医学监查人员同意后，允许既往抗肿瘤治疗前获取的样本）。如果没有2年内存档的肿瘤组织样本，经研究者判断活检可能会增加受试者的风险，在与医学监查员讨论后，经同意可收集2年以外的存档肿瘤组织样本。 8 8.通过以下要求确定良好的器官功能：na)t血液学（开始研究治疗前7天内未使用任何血液成分及细胞生长因子支持治疗）：ni.t中性粒细胞绝对值ANC ≥ 1.5 ×109/L (1,500/mm3) ； nii.t血小板计数 ≥ 100 × 109/L (100,000/mm3) ； niii.t血红蛋白 ≥ 90 g/L。nb)t肾脏：ni.t肌酐清除率* (CrCl) 计算值 ≥ 50 mL/minn * 将采用 Cockcroft-Gault 公式计算 CrCl n(Cockcroft-Gault 公式)n CrCl (mL/min) = {(140 - 年龄) × 体重 (kg) × F}/ (SCr (mg/dL) × 72)n其中男性的 F = 1，女性的 F = 0.85；SCr = 血清肌酐。nii. 尿蛋白 9 具有生育能力的女性受试者必须在首次用药前3天内进行尿液或血清妊娠检查（如尿液妊娠检查结果不能确认为阴性，需进行血清妊娠检查，以血清妊娠结果为准），且结果为阴性。如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取可接受的避孕方法，且必须同意在研究药物末次给药后的120天内持续使用采用避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论。 10 受试者愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求。
排除标准	1 局部复发适合接受手术的患者。 2 既往（5年内）或同时患有其他恶性肿瘤，已治愈的局部肿瘤（如基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等）及完成根治术后无复发>3年的乳腺癌除外。 3 在首次研究给药前4周内参加过试验性药物的治疗或使用过试验性器械。 4 既往对腹部和骨盆进行过放射性治疗。 5 既往使用过PARP抑制剂。 6 非上皮起源的卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌（如生殖细胞肿瘤）；低度恶性潜能的卵巢肿瘤（如交界性肿瘤）。 7 在首次给药前3周内接受过最后一次系统性抗肿瘤治疗，包括化疗、贝伐珠单抗或其生物类似物等；首次给药前2周内接受过抗肿瘤激素治疗；首次给药前2周内针对非靶病灶进行了姑息性局部治疗；首次给药前2周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽等，不包括用于治疗血小板减少的IL-11）；首次给药前1周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。 8 既往接受过小分子靶向治疗、抗血管生成治疗（包括但不限于贝伐珠单抗或其生物类似物）。 9 既往接受过免疫治疗，包括免疫检查点抑制剂（如：抗PD-1抗体、抗 PD-L1、抗 CTLA-4抗体等）、免疫检查点激动剂（如：ICOS、CD40、CD137、GITR、OX40抗体等）、免疫细胞治疗等任何针对肿瘤免疫作用机制的治疗。 10 首次给药前1周（或5个药物半衰期，以时间长者为准）曾接受强效或中效 CYP3A抑制剂，强效或中效CYP3A 诱导剂。 11 患有在过去两年内需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病（如使用改善病情药物，皮质类固醇，免疫抑制剂治疗），替代治疗（如甲状腺素、胰岛素、或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）不认为是一种系统性治疗。 12 活动性或既往有明确的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）病史。 13 首次给药前一周之内使用过系统性糖皮质激素或其他免疫抑制药物，不包括喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不超过10 mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素）、允许因治疗慢性阻塞性肺疾病等疾病的呼吸困难症状、预防过敏临时使用糖皮质激素。 14 存在免疫缺陷病史；HIV抗体检测阳性者；当前正在长期使用系统性皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂。 15 已知存在活动性肺结核（TB），怀疑有活动性TB的受试者，需进行临床检查排除；已知的活动性梅毒感染。 16 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。 17 既往存在需要系统性糖皮质激素治疗的非感染性肺炎/间质性肺疾病病史或当前存在非感染性肺炎。 18 首次给药前4周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎；在首次给药前两周内接受过全身抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗）。 19 未经治疗的活动性乙型肝炎受试者（HBsAg阳性且HBV-DNA超过1000拷贝/ml（200 IU/ml）或高于检测下限，以高者为准），对于患有乙型肝炎的受试者，要求在研究治疗期间接受抗乙肝病毒治疗；活动性的丙型肝炎受试者（HCV抗体阳性且HCV-RNA水平高于检测下限）。 20 在首次给药前30天内进行过重大外科手术或发生严重外伤，或在首次给药后的30天内有重大外科手术计划者（由研究者决定）；在首次给药前3天内进行过较小的局部手术（不包括经外周静脉穿刺中心静脉置管术和静脉输液港植入术）。 21 已知的存在中枢神经系统转移、脑膜转移、脊髓转移或压迫。 22 存在有临床症状或需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水的受试者。 23 当前存在未得到控制的合并疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭（按照纽约心脏病协会功能分级确定的2级及以上）、不稳定型心绞痛、急性心肌缺血、控制不佳的心律失常、失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、重度活动性消化性溃疡病或胃炎，或会限制受试者依从研究要求或影响受试者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况。 24 不可控制的高血压,经最佳医学治疗后收缩压＞150mmHg或舒张压＞90 mmHg；高血压危象或高血压脑病病史。 25 既往存在心肌炎、心肌病、恶性心律失常病史。首次给药前12个月内存在需住院治疗的不稳定性心绞痛、心肌梗塞、充血性心力衰竭或血管疾病（如存在破裂风险的主动脉瘤），或可能影响研究药物安全性评价的其他心脏损害（如控制不佳的心律失常，心肌缺血）。 26 首次给药前6个月内存在食管胃底静脉曲张，严重溃疡，伤口未愈，胃肠穿孔，腹瘘，胃肠梗阻，腹腔内脓肿，急性胃肠道出血，广泛肠切除（部分结肠切除或广泛小肠切除，并发慢性腹泻）、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或长期慢性腹泻。 27 首次给药前6个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，NCI CTCAE 5.0版3级及以上的静脉血栓栓塞，短暂性脑缺血发作，脑血管意外。 28 首次给药前1个月内发生慢性阻塞性肺病急性加重。 29 不管严重程度如何，存在任何出血体质迹象的患者；在首次给药前 4 周内，出现任何出血或流血事件≥CTCAE 3 级的患者。 30 存在抗VEGF治疗相关的腹瘘或胃肠穿孔病史；筛选期影像学提示肠壁明显受到肿瘤侵犯。 31 当前存在胃肠梗阻的影像学或临床表现，包括不全性梗阻。 32 严重出血倾向或凝血功能障碍，或正在接受溶栓治疗。目前正在使用或近期曾使用（研究治疗首次给药之前10天内）阿司匹林（＞325 mg/天）或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治疗、需要监测INR的抗凝药物（如华法林）。 33 无法正常吞咽药片，或存在胃肠功能异常，经研究者判断可能影响药物吸收者。 34 影像学显示肿瘤已包绕或侵犯重要血管或经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血的受试者；肿瘤压迫周围重要脏器，压迫上腔静脉、下腔静脉或侵犯心脏等。 35 既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至NCI CTCAE 5.0版0级或1级，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发、既往铂类治疗相关神经毒性的后遗症除外。对于发生不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的受试者（例如听力损失），在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。 36 在首次给药前的30天内接种了活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗。 37 已知对任何研究药物的任何成分过敏；已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史。 38 已知有精神疾病、药物滥用、酗酒或吸毒史。 39 妊娠期或哺乳期女性。 40 既往或当前存在任何疾病、治疗、实验室检查异常，可能会混淆研究结果，影响受试者全程参与研究，或参与研究可能不符合受试者的最佳利益。 41 非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病，或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性，如肿瘤类白血病反应（白细胞计数>20×109 / L）、恶液质表现（如已知的筛选前3个月体重减轻超过10%）等。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:AK112注射液 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:80mg/10ml/瓶 用法用量:10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg，每两周给药一次，静脉滴注。 用药时程:最长治疗24个月，直至疾病进展、发生不可耐受的毒性或临床不可获益 2 中文通用名:奥拉帕利片 英文通用名:olaparib 商品名称:利普卓 剂型:片剂 规格:150mg/片 用法用量:每日二次（BID），每次300mg，口服（PO） 用药时程:在没有出现研究者综合评估后判断不再有临床获益、发生不可耐受的毒性反应、开始新的抗肿瘤治疗、撤回知情同意、失访、死亡或发生其他方案中规定需要终止治疗的情况下，可以接受最多24个月治疗。
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ib期安全性终点：DLT的发生率、不良事件（AE）的发生率和严重程度。 试验期间 安全性指标 2 II期安全性终点：不良事件（AE）的发生率和严重程度。 试验期间 安全性指标 3 Ib/II期主要有效性终点：根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。 试验期间 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据RECIST v1.1评估的终点：包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）；总生存期（OS）。 试验期间 有效性指标 2 PK特征：包括AK112给药后，个体受试者在不同时间点的AK112血清药物浓度。 试验期间 安全性指标 3 免疫原性评估：出现可检测抗药抗体（ADA）的受试者数量和百分比。 试验期间 安全性指标 4 评价肿瘤组织中PD-L1表达与AK112抗肿瘤活性的相关性。 试验期间 有效性指标 5 评价上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者外周血gBRCA1/2突变与AK112抗肿瘤活性的相关性。 试验期间 有效性指标

1	姓名	吴令英	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-87798996	Email	wulingying@csco.org.cn	邮政地址	北京市-北京市-朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100000	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	吴令英	中国	北京市	北京市
2	湖南省肿瘤医院	王静	中国	湖南省	长沙市
3	华中科技大学同济医学院附属协和医院	李贵玲	中国	湖北省	武汉市
4	安徽省肿瘤医院	夏百荣	中国	安徽省	合肥市
5	西安交通大学第一附属医院	安瑞芳	中国	陕西省	西安市
6	中南大学湘雅医院	张瑜	中国	湖南省	长沙市
7	河南省肿瘤医院	王莉	中国	河南省	郑州市
8	重庆市肿瘤医院	李蓉	中国	重庆市	重庆市
9	大连医科大学附属第二医院	蒋葵	中国	辽宁省	大连市
10	内蒙古自治区人民医院	张翠英	中国	内蒙古自治区	呼和浩特市
11	南通市肿瘤医院	何爱琴	中国	江苏省	南通市
12	宁夏医科大学总医院	李云霞	中国	宁夏回族自治区	银川市
13	辽宁省肿瘤医院	王丹波	中国	辽宁省	沈阳市
14	山东大学齐鲁医院	宋坤	中国	山东省	济南市
15	云南省肿瘤医院	杨宏英	中国	云南省	昆明市
16	浙江省肿瘤医院	陈雅卿	中国	浙江省	杭州市
17	蚌埠医学院第一附属医院	李玉芝	中国	安徽省	蚌埠市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2021-03-11
2	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2021-08-13
3	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2021-12-10

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 145 ；
已入组人数	国内: 1 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-06-28；
第一例受试者入组日期	国内：2021-07-22；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；