杭州重组人源化PD-L1/CTLA4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液I期临床试验-评估KN046联合放疗治疗局部晚期、不可切除、手术的III期非小细胞患者的安全性和耐受性的I/II期研究

登记号	CTR20210726	试验状态	主动暂停
申请人联系人	闫艳如	首次公示信息日期	2021-04-09
申请人名称	江苏康宁杰瑞生物制药有限公司

登记号	CTR20210726
相关登记号	CTR20201006,CTR20191219,CTR20190427,CTR20190195,CTR20190197,CTR20181996,CTR20201294
药物名称	重组人源化PD-L1/CTLA4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	局部晚期非小细胞肺癌
试验专业题目	评估 KN046 联合胸部放疗在局部晚期非小细胞肺癌中的疗效、安全性和耐受性的开放、 多中心 I/II 期研究
试验通俗题目	评估KN046联合放疗治疗局部晚期、不可切除、手术的III期非小细胞患者的安全性和耐受性的I/II期研究
试验方案编号	KN046-207	方案最新版本号	V1.0
版本日期:	2020-09-18	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	闫艳如	联系人座机	010-59815002	联系人手机号	18210654987
联系人Email	yanruyan@alphamabonc.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区建国门外大街8号国际财源大厦A座1803	联系人邮编	100022

主要研究目的: Ⅰ期：评估 KN046 联合放疗使用时的剂量限制性毒性; Ⅱ期： 评估 12 个月的无进展生存率 次要研究目的: 评估其他疗效参数，包括应答相关终点、 18 个月无进展生存率; 评估 KN046 联合胸部放疗的安全性和耐受性; 评估 KN046 的药代动力学特征; 评估 KN046 的免疫原性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书 2 受试者签署知情同意书当天≥18 周岁，男女不限 3 组织学或细胞学证实为非小细胞肺癌 4 非鳞状非小细胞肺癌，没有 EGFR 突变或 ALK 重排阳性; 鳞状非小细胞肺癌， 无已知的 EGFR 突变 5 诊断为不可手术的Ⅲ期 NSCLC（AJCC 第 8 版） 6 根据 RECIST 1.1 标准，基线有可测量病灶 7 ECOG 体能状态评分为 0 或 1 分 8 充足的肺功能定义为 FEV1>1.0 L， DLco>预测正常值的 40%， pO2 > 60 mmHg 9 首次给药前 7 天内器官功能满足以下标准：n骨髓功能： 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL；中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L； 血小板计数 ≥ 100 x 109/L；n肾功能： 血清肌酐≤1.5 x ULN 且血清肌酐清除率≥50 mL/min（根据 Cockcroft-Gault formula 计算）；n肝功能： 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（或记录的 Gilbert 综合征≤2.5 x ULN）； 转氨酶 ALT/AST ≤ 1.5 x ULN 10 预期寿命≥ 12 周 11 具有生育能力的女性受试者在首次给药前 7 天内血清妊娠试验必须为阴性 12 具有生育能力的女性受试者或伴侣有生育能力的男性受试者同意从首次给药前 7 天开始采用高效避孕措施直至给药结束后 24 周 13 受试者有能力并愿意遵守研究方案规定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究相关流程
排除标准	1 患有适宜手术的疾病，如 Pancoast 或上沟肿瘤，局部侵袭但无明显淋巴结受累的肿瘤(T4 N0,1，M0)，建议手术治疗， T3 N1 M0 NSCLC 累及胸壁，建议手术治疗 2 本试验给药前 3 个月内接受过根治性放疗；允许给药前 2 周接受姑息性放疗、放疗剂量符合当地姑息性治疗的诊疗标准且放疗覆盖范围小于 30%骨髓区域 3 曾接受过 NSCLC 的系统治疗，包括 NMPA 批准的抗肿瘤中成药 4 目前正在参加其他任何干预性临床试验，或在本试验首次给药前 4 周内或 5 个半衰期内（至少 2周）参加过试验用药物的研究，以前先发者为准 5 本试验首次给药前 4 周内因任何原因（活检诊断除外）进行过重大手术和/或受试者在本试验首次给药前 4 周内尚未从手术中完全康复 6 患有心包积液或腹水或未控制大量胸腔积液或需要反复引流（在干预后 2 周内复发）的中到大量的胸腔积液。 如有少量胸腔积液且胸腔穿刺并临床医生判断为良性的除外 7 本研究给药前 14 天内需要连续 7 天接受皮质激素（>10 mg/天强的松，或等当量的其他皮质激素）或免疫抑制剂治疗；除外吸入或局部应用激素，或因肾上腺功能不全而接受生理替代剂量的激素n治疗；允许短期（≤7 天）皮质类固醇用于预防（例如，造影剂过敏）或治疗非自身免疫病症（例如，由接触过敏原引起的迟发型超敏反应） 8 本试验首次给药前 28 天内接受过活疫苗，灭活疫苗（如灭活流感疫苗）除外 9 患有间质性肺病，或具有需要口服或静脉糖皮质激素辅助治疗的肺炎病史 10 既往或目前患有自身免疫性疾病，包括但不限于 Crohn’s 病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、结节病、 Wegener 综合征（多血管炎的肉芽肿病、 Graves'病、类风湿关节炎、下垂体炎、眼色素层炎）、自身免疫性肝炎、系统性硬化病（硬皮病等）、桥本氏甲状腺炎（例外情况见下文）、自身免疫性血管炎、 自身免疫性神经病变（Guillain-Barre 综合征）等。但下列情况除外： I 型糖尿病、激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症（包括自身免疫性甲状腺病导致的甲状腺功能减退症）、不需要全身治疗的银屑病或白癜风； 11 首次给药前 5 年内合并其他恶性肿瘤，除外已经治愈的非黑色素瘤皮肤癌、前列腺/宫颈/乳腺癌原位癌、 NMIBC-Tis 或既往接受过手术和/或根治性放疗且超过 5 年无复发者可参与本研究； 12 患有未经控制的合并症，包括但不限于：n？ 活动性 HBV 或 HCV 感染；n？ 筛选期 HBsAg 阳性或 HCV 抗体阳性的受试者，须进行 HBV DNA 和 HCV RNA 检测。 HBV DNA≤ 500 IU/mL（或≤ 2000 copies/mL）或 HCV RNA 阴性的受试者方可入组n？ 已知 HIV 感染或获得性免疫缺陷综合征（AIDS）病史n？ 活动性结核病；n？ 试验治疗首次给药前 4 周内需要使用全身性抗生素 ≥7 天的活动性感染；n？ 未能控制的高血压（休息状态下的血压≥150/90 mmHg）；n？ 具有临床意义的（即活动性）心血管疾病：脑血管意外/卒中（入组前470 ms 和/或需要进行起搏器治疗或既往确诊先天性长 QT 综合征）； 13 既往的抗肿瘤治疗（包括既往参与过的任何研究药物的治疗）出现的 CTCAE≥2 级（NCICTCAE5.0） 的毒性未恢复至基线，除外任何级别的脱发； 14 既往异基因骨髓或器官移植病史； 15 既往接受过任何靶向 T 细胞共调节蛋白（免疫检查点抑制剂）的抗体/药物治疗），如 PD-1、PD-L1、细胞毒性 T 细胞 淋巴细胞抗原 4（CTLA -4）、 4-1BB、 LAG 3、 TIM 3 或抗 CD127 抗体。允许既往接受过癌症疫苗的受试者入组； 16 既往对抗体类药物重度超敏反应（NCI-CTCAE5.0≥3 级），任何过敏性休克史，控制不佳的哮喘（即存在 ≥ 3 个部分控制哮喘的特征），或任何重度药物超敏反应史（例如免疫介导的肝毒性，免疫介导的血小板减少症或贫血）; 17 处于妊娠期或哺乳期; 18 其他会影响本研究药物治疗安全性或依从性的情况，包括但不限于精神类疾病。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:重组人源化PD-L1/CTLA4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液 英文通用名:RecombinantHumanizedPDL1/CTLA-4BispecificDomainAntibodyFcFusionProteinforInjection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:40mg/1.6ml/支 用法用量:KN046静脉注射，每两周一次或每三周一次，每次5mg/kg,每次输注持续时间不应少于90分钟（90-120分钟） 用药时程:直至符合RECIST1.1的疾病进展、不可耐受的毒性、治疗满1年、开始新的抗肿瘤治疗、死亡、失访或撤回知情同意，以先发者为准。完成1年的KN046治疗后，如果研究者认为受试者继续接受KN046治疗将获得临床获益，则允许进行KN046同情用药，直至KN046上市销售。
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 I 期：KN046联合放疗使用时的剂量限制性毒性； 每个受试者完成21天安全性观察期 有效性指标+安全性指标 2 II 期：无疾病进展生存率 (PFS rate) 每6周进行一次肿瘤评估 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据Recist 1.1标准，评估客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率、疾病缓解时间和总生存期。 每6周进行一次肿瘤评估 有效性指标 2 不良事件（AE）的发生率和严重程度（按照 NCI-CTCAE 5.0 版分级）， AE 的严重性与试验治疗之间的关系，体检发现，实验室检查异常。 从受试者首次签署知情同意书之日起至最后一次用药后的 30 天安全性随访或受试者开始新的抗癌治疗，以先发者为准；n严重不良事件或与治疗相关的不良事件收集至90天安全随访 安全性指标 3 根据群体 PK 分析得到的 KN046 浓度-时间曲线和 KN046 个体 PK 参数，包括但不限于 AUCss、Cmax,ss、 Cmin,ss、 CL 和 T1/2。 第 1、 3、5 周期给药前和给药结束；第2、 4、 6、10、 14、18、 22、26 周期给药前 ）； 30天安全性随访、90 天安全性随访 有效性指标+安全性指标 4 抗 KN046 抗体的状态（ADA 阳性或阴性）和血清滴度以及中和能力。 第 1-6 个治疗周期KN046给药前；从第 7 个治疗周期开始，每4 个给药周期KN046给药前； 30天安全性随访、90 天安全性随访。 有效性指标+安全性指标

1	姓名	陈明	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	18758875572	Email	chenming@sysucc.org.cn	邮政地址	浙江省-杭州市-拱墅区半山镇半山桥广济路 38 号十号楼 5 层
	邮编	310022	单位名称	浙江省肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	浙江省肿瘤医院	陈明	中国	浙江省	杭州市
2	湖南省肿瘤医院	王晖	中国	湖南省	长沙市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	浙江省肿瘤医院	同意	2021-01-27

主动暂停

目标入组人数	国内: 78 ；
已入组人数	国内: 0 ；
实际入组总人数	国内: 0  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：NA；
第一例受试者入组日期	国内：NA；
试验完成日期	国内：2021-05-18；