上海AZD4547片II期临床试验-一项评估AZD4547在实体瘤患者中的安全性、耐受性及尿路上皮癌患者中的有效性的临床研究

登记号	CTR20210782	试验状态	进行中
申请人联系人	卢原	首次公示信息日期	2021-04-23
申请人名称	上海和誉生物医药科技有限公司

登记号	CTR20210782
相关登记号	暂无
药物名称	AZD4547 片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期实体肿瘤
试验专业题目	评价AZD4547在实体瘤患者中的安全性、耐受性及对存在FGFR2/3基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者有效性的Ib/II期临床研究
试验通俗题目	一项评估AZD4547在实体瘤患者中的安全性、耐受性及尿路上皮癌患者中的有效性的临床研究
试验方案编号	ABSK091-201	方案最新版本号	V1.2
版本日期:	2021-02-01	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	卢原	联系人座机	021-68912098-8427	联系人手机号	13701669559
联系人Email	yuan.lu@abbisko.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区张江高科技园区哈雷路898弄3号	联系人邮编	201203

Ib期： 主要目的： 1) 评估AZD4547治疗晚期实体瘤的安全性与耐受性，确定最大耐受剂量 2) 确认II期临床研究推荐剂量 次要目的： 1) 评估AZD4547单次给药及连续给药的药代动力学特征 2) 评估AZD4547治疗晚期实体瘤的抗肿瘤活性 II期： 主要目的： 1) 评估AZD4547治疗存在FGFR2/3基因改变（包括突变和/或融合）的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的客观缓解率 次要目的： 1) 评估AZD4547治疗存在FGFR2/3基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的抗肿瘤活性 2) 评估AZD4547治疗存在FGFR2/3基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的安全性与耐受性 3) 评估AZD4547治疗存在FGFR2/3基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的总生存期 4) 评估AZD4547的药代动力学特征

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	25岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥25周岁，性别不限； 2 经组织学或细胞学确诊的，标准治疗失败、不耐受或无标准治疗方法或受试者拒绝标准治疗的局部晚期或转移性实体瘤患者； 3 ECOG PS（performance status）评分0-1分； 4 预计生存期≥3个月； 5 良好的器官功能水平满足以下实验室检查要求，检查结果需在研究治疗首次给药前14天内取得（抽血检查前14天内未输血及血制品，未使用骨髓造血刺激因子纠正）：na)t中性粒细胞绝对计数(ANC) ≥1.5×109/L；nb)t血小板计数(PLT) ≥75×109/L；nc)t血红蛋白(Hb) ≥85g/L；nd)t总胆红素(TBIL) ≤1.5×ULN（存在肝脏转移患者TBIL ≤3×ULN），对已知的Gilbert综合征患者可不做此项要求；ne)t丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST） ≤3×ULN（存在肝脏转移患者ALT和AST ≤5×ULN）； nf)t血清白蛋白水平 ≥2.8g/dL；ng)t血肌酐(Cr) ≤1.5×ULN，或肌酐清除率（CrCl）≥40 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）；nh)t电解质水平：血清镁浓度在0.85~1.25×正常值范围内（包含两端值），血清磷浓度≤ULN，血清钠浓度≥130 mmol/L，血清钾浓度在正常值范围内（包含两端值）； 6 具有生育能力的女性或男性受试者，需同意在研究治疗期间和研究治疗期结束后6个月内采用一种经医学认可的避孕措施进行避孕；具有生育能力的女性受试者在首次给药前7天内血β-hCG检查必须为阴性，且必须为非哺乳期； 7 自愿参加本次临床试验，理解研究程序且能够书面签署知情同意书。
排除标准	1 已知对AZD4547片剂或组成成分过敏者； 2 2年内存在其他需治疗的恶性肿瘤（除了已治愈的皮肤癌、宫颈原位癌、基底细胞癌、Gleason评分为6分的局灶性前列腺癌、Gleason评分为3+4分且筛选时已治疗6个月以上的低复发风险局灶性前列腺癌）； 3 不稳定的（在签署知情前已临床/影像学稳定至少4周，且不需要长期皮质类固醇治疗者可以入组）或有症状的CNS转移（软脑膜转移除外），或任何情况的软脑膜转移； 4 经研究者判断受试者存在具有显著影响口服药物吸收的因素，如无法吞咽完整药物，任何种类难以控制的恶心和呕吐，既往接受过胃全切手术或胃大部切除术后存在残胃功能障碍，小肠切除术后存在短肠综合征，需要药物治疗的活动性腹泻或肠易激惹综合征等； 5 既往接受其他抗肿瘤治疗结束时间距离接受首次研究药物时间：大型外科手术（允许对于局部病灶的姑息治疗）、放射治疗（>30%骨髓暴露）、常规化疗、靶向治疗、免疫治疗、其他干预性临床研究治疗≤4周（接受亚硝基脲或丝裂霉素治疗≤6周）；接受内分泌治疗、以抗肿瘤为适应症的中药或中药制剂、具有抗肿瘤辅助治疗作用的中药或中药制剂≤2周或5个药物半衰期（以较短者为准）； 6 既往抗肿瘤治疗引起的可逆性不良事件未恢复至≤CTCAE 1级的患者（除外无临床意义的毒性如脱发、皮肤色素减退等）； 7 患者正在使用，或在研究治疗首次给药前2周内使用过以下药物/食品：CYP3A4、2D6强抑制剂或诱导剂（包括葡萄柚汁、葡萄柚杂交品种、石榴、杨桃、柚子、塞维利亚橘子及果汁或其他加工品）； 8 存在未控制的心脏疾病或病史，包括：na)t距接受首次研究药物治疗前12个月内出现过充血性心力衰竭(NYHA II-IV级)、不稳定性心绞痛、心肌梗死；nb)t持续性室性心动过速，室颤，尖端扭转型室速，心跳骤停，Mobitz II 型房室传导阻滞，完全性房室传导阻滞，已知的扩张性、肥厚性或限制性心肌病；nc)t在筛选期经超声心动图评价的左心室射血分数 (LVEF) ＜50%；nd)t在筛选期经三次心电图检查确认（第1次异常时，在48h内复测2次，每次间隔≥10分钟，以3次平均结果计算）的QTc间期延长（男性> 450ms、女性> 470ms）（注：QTc间期按照Fridericia’s标准）及其他研究者认为具有临床意义的心电图异常； 9 筛选期间患者正在服用可能导致QTc间期延长或尖端扭转型室速的药物（参见5.4.3节）。患者在研究治疗首次给药前需停用此类药物至少5天或该药的5个半衰期（两者取其长）； 10 存在经≤2种不同作用机制的降压药物治疗仍无法控制的血压＞140/90mmHg； 11 存在严重的未愈的皮肤/粘膜溃疡、下肢慢性溃疡、已知的胃溃疡或切口； 12 存在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（HIV抗体血清检测阳性）；活动性乙肝（HBV）/丙肝（HCV）感染者（不包括既往有丙肝病史但筛选期丙肝病毒PCR检查阴性，或乙肝检查仅存在乙肝病毒表面抗体阳性，或乙肝病毒表面抗原阳性但HBV DNA＜1000 IU/ml者）； 13 筛选期间具有任何可能增加眼毒性风险的角膜或视网膜异常改变，包括：na)t经眼科检查确诊的视网膜脱离；nb)t中心性视网膜浆液性病变（CSR）或视网膜血管阻塞（RVO）疾病或病史；nc)t目前有晚期干性（地图样萎缩）或湿性（新生血管）年龄相关性黄斑变性的证据或既往史；nd)t目前有视网膜退行性疾病（例如，视网膜色素变性或其他视网膜营养障碍）的证据或既往史；ne)t伴有黄斑水肿的糖尿病视网膜病变；nf)t目前有任何其他临床上与脉络膜视网膜疾病相关的证据或既往史；ng)t未控制的青光眼或眼内压＞21 mmHg（根据当地标准治疗后）；nh)t经研究者判断严重的、不适合入组的角膜病理性改变，包括但不限于角膜病变、角膜擦伤、角膜溃疡、角膜炎、角膜结膜炎等； 14 经研究者判断任何其他可能影响受试者权益、安全或者影响受试者签署知情同意、配合、参与临床研究或影响研究结果解读的任何医学（例如呼吸、代谢、感染、免疫、先天性、内分泌或者中枢神经系统疾病等）、精神或社会因素。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:AZD4547片 英文通用名:AZD4547Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:80mg；20mg 用法用量:Ib期研究阶段，受试者将接受连续21天为一个周期、每日2次的连续给药。II期研究阶段，受试者将接受连续21天为一个周期、每日2次的连续给药，给药剂量为RP2D或研究者与申办方达成一致意见后确定的其他剂量。 用药时程:21天为一个周期，共给药9个周期
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 剂量限制性毒性发生率（在DLT观察期内） Ib期第一周期 安全性指标 2 不良事件，严重不良事件以及特别关注的不良事件的发生率及等级，毒性导致的给药暂停、剂量降低或研究治疗终止；体格检查、生命体征、实验室检查、ECOG评分、心电图、超声心动图较基线变化情况 Ib期整个试验周期 安全性指标 3 AZD4547治疗存在FGFR2/3基因改变（包括融合和/或突变）局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的经确认的客观缓解率（依据RECIST 1.1进行评估） II期每两个周期 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评估AZD4547连续给药后的PK特征与重要参数 Ib期第一周期 安全性指标 2 在可评价患者中初步评估AZD4547治疗晚期实体瘤的抗肿瘤活性 Ib期每两周期 有效性指标 3 评估AZD4547治疗存在FGFR基因改变局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的疗效（依据RECIST 1.1进行评估 II期每两周期 有效性指标 4 不良事件、严重不良事件以及特别关注的不良事件的发生率及等级，毒性导致的给药暂停、剂量降低或研究治疗终止；体格检查、生命体征、实验室检查、ECOG评分、心电图、超声心动图较基线变化情况 II期整个试验周期 安全性指标 5 总生存期：受试者首次接受研究治疗至因任何原因引起死亡的时间。 II期整个试验周期 有效性指标 6 评估AZD4547连续给药后的PK特征与重要参数 II期第一周期 安全性指标

1	姓名	叶定伟	学位	医学博士	职称	教授
	电话	021-64175590-81807	Email	dwyeli@163.com	邮政地址	上海市-上海市-上海市东安路270号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	叶定伟	中国	上海市	上海市
2	湖南省肿瘤医院	韩惟青	中国	湖南省	长沙市
3	南京鼓楼医院	郭宏骞	中国	江苏省	南京市
4	浙江省肿瘤医院	朱绍兴	中国	浙江省	杭州市
5	重庆医科大学附属第一医院	苟欣	中国	重庆市	重庆市
6	中南大学湘雅医院	祖雄兵	中国	湖南省	长沙市
7	中山大学附属肿瘤医院	周芳坚	中国	广东省	广州市
8	西安交通大学第二附属医院	种铁	中国	陕西省	西安市
9	中国医学科学院北京协和医院	李汉忠	中国	北京市	北京市
10	天津市肿瘤医院	姚欣	中国	天津市	天津市
11	山东大学齐鲁医院	史本康	中国	山东省	济南市
12	中国医科大学附属第一医院	孔垂泽	中国	辽宁省	沈阳市
13	华中科技大学同济医学院附属同济医院	王少刚	中国	湖北省	武汉市
14	安徽医科大学第一附属医院	梁朝朝	中国	安徽省	合肥市
15	吉林大学第一医院	王春喜	中国	吉林省	长春市
16	江苏省人民医院	王增军	中国	江苏省	南京市
17	北京大学第三医院	马潞林	中国	北京市	北京市
18	云南省肿瘤医院	王启林	中国	云南省	昆明市
19	广州医科大学附属肿瘤医院	王斌	中国	广东省	广州市
20	华中科技大学同济医学院附属协和医院	章小平	中国	湖北省	武汉市
21	海南省人民医院	康新立	中国	海南省	海口市
22	河南省肿瘤医院	何朝宏	中国	河南省	郑州市
23	中南大学湘雅二医院	刘先领	中国	湖南省	长沙市
24	怀化市第二人民医院	廖东承	中国	湖南省	怀化市
25	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	李长福	中国	黑龙江省	哈尔滨市
26	广西医科大学第一附属医院	钟进才	中国	广西壮族自治区	南宁市
27	中国人民解放军总医院第五医学中心	陈立军	中国	北京市	北京市
28	北京医院	刘明	中国	北京市	北京市
29	陆军军医大学第一附属医院	陈志文	中国	北京市	北京市
30	运城市中心医院	张建华	中国	山西省	运城市
31	广州市第一人民医院	谢克基	中国	广东省	广州市
32	上海交通大学医学院附属新华医院	顾正勤	中国	上海市	上海市
33	安徽省立医院	肖峻	中国	安徽省	合肥市
34	北京肿瘤医院	杨勇	中国	北京市	北京市
35	辽宁省肿瘤医院	付成	中国	辽宁省	沈阳市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2021-02-23

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 118 ；
已入组人数	国内: 7 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-06-16；
第一例受试者入组日期	国内：2021-06-30；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；