北京注射用HLX87II期临床试验-一项评估HLX22（重组人源化抗HER2单克隆抗体注射液）联合HLX87（HER2 ADC）一线治疗HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者的开放、随机、多中心的Ⅱ/Ⅲ期临床研究（现阶段开展II期临床研究）

登记号	CTR20254885	试验状态	进行中
申请人联系人	付茂清	首次公示信息日期	2025-12-10
申请人名称	上海复宏汉霖生物技术股份有限公司/ 上海复宏瑞霖生物技术有限公司/ 启德医药科技（苏州）有限公司

登记号	CTR20254885
相关登记号	暂无
药物名称	注射用HLX87
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	HER2阳性复发或转移性乳腺癌
试验专业题目	一项评估HLX22（重组人源化抗HER2单克隆抗体注射液）联合HLX87（HER2 ADC）一线治疗HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者的开放、随机、多中心的Ⅱ/Ⅲ期临床研究
试验通俗题目	一项评估HLX22（重组人源化抗HER2单克隆抗体注射液）联合HLX87（HER2 ADC）一线治疗HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者的开放、随机、多中心的Ⅱ/Ⅲ期临床研究（现阶段开展II期临床研究）
试验方案编号	HLX87-BC001	方案最新版本号	1.0
版本日期:	2025-09-08	方案是否为联合用药	是

申请人名称	[["上海复宏汉霖生物技术股份有限公司"],["上海复宏瑞霖生物技术有限公司"],["启德医药科技（苏州）有限公司"]]
联系人姓名	付茂清	联系人座机	021-33395800	联系人手机号	13281065893
联系人Email	Maoqing_Fu@henlius.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区宜州路华鑫慧享城B8幢12楼	联系人邮编	200233

主要研究目的 评估HLX22联合HLX87治疗HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者的临床疗效 次要研究目的 评估HLX22联合HLX87治疗HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者的安全性和耐受性 研究HLX22联合HLX87治疗HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者的药代动力学（PK）特征及免疫原性 探索抗肿瘤治疗的潜在预测性或耐药性生物标志物

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	[["试验前对试验内容、过程及可能出现的不良反应充分了解，并签署知情同意书，自愿参加该试验，能够按照试验方案要求完成研究"],["签署 ICF 时年龄≥ 18 周岁，性别不限"],["经组织病理学确诊的符合以下标准的乳腺癌： 1). 晚期或转移性乳腺癌。 2). 由中心实验室检测为 HER2 阳性，定义为 IHC 3+或 IHC 2+且 ISH+。 3). 由中心实验室检测为激素受体 HR（包括雌激素受体[ER]和孕酮受体[PgR]）阳性或阴性 注：ASCO/CAP 指南，HR 阳性定义为：ER 和/或 PgR≥1%细胞核着色；HR 阴性定义为 ER＜1%细胞核着色且 PR＜1%细胞核着色。 受试者须提供采集自局部晚期或转移性疾病发生时或发生后的肿瘤组织（建议是签署知情同意书前 6 个月内，且采集自局部晚期或转移性疾病发生时或发生后的肿瘤组织）进行 HER2、HR 表达水平检测；如果既往肿瘤组织不可用，则需要重新获取肿瘤组织进行检测。"],["既往未经历过针对晚期或转移性乳腺癌的化疗或 HER2 靶向治疗(允许接受过 1 线内分泌治疗)。受试者可以接受过新辅助或辅助治疗，但是从完成治疗到确诊出现晚期或转移性疾病的无病间隔时间需大于 6 个月。"],["根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1），至少具有一个可测量病灶，可测量病灶应未接受过放疗等局部治疗（位于既往放疗区域内的病灶，如果证实发生进展，也可选做靶病灶）。靶病灶不能仅为骨转移灶。"],["随机前，患者既往如接受以下治疗，则需要治疗洗脱期： 1) 手术治疗，手术结束需≥4 周； 2) 放射治疗（包括胸部姑息性立体定向放射治疗）≥ 4 周（其他部位的姑息性立体 定向放射治疗≥ 2 周）； 3) 激素疗法≥3 周； 4) 免疫治疗（非基于抗体的免疫治疗）≥ 3 周； 5) 氯喹/羟氯喹≥14 天 6) 小分子靶向药物：≥ 2 周或 5 个半衰期(以较长者为准)"],["研究药物首次用药前 7 天内 ECOG：0～1。"],["预期生存期 ≥12 周。"],["乙肝表面抗原（HBsAg）（-）并且乙肝核心抗体（HBcAb）（-）。如果 HBsAg（+）或者 HBcAb（+），则乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）必须< 2500 拷贝/mL 或500 IU/mL 或在本中心正常值范围内。"],["HCV 抗体（-）；若 HCV 抗体（+）则必须 HCV-RNA 检查呈阴性方可入组。存在乙肝及丙肝共同感染的受试者需排除（HBsAg 或 HBcAb 检查呈阳性，且 HCV 抗体检查呈阳性）。"],["HIV 抗体（-）。"],["有足够的脏器功能，即符合下列标准（在本研究首次用药前 14 天内，未接受过输血、 白蛋白、重组人血小板生成素或集落刺激因子[CSF]治疗）： 血液系统 嗜中性粒细胞(ANC) 1.5×109/L~ 9.5×109/L 血小板(PLT) ≥100×109/L 血红蛋白(Hb) ≥90g/L 肝功能 总胆红素(TBIL) ≤1.5×正常值上限(ULN) 谷氨酸氨基转移酶(ALT） ≤2.5×ULN（ 肝 转 移 患 者 ≤ 5×ULN） 天门冬氨酸氨基转移酶(AST) ≤2.5×ULN（ 肝 转 移 患 者 ≤ 5×ULN） 白蛋白 ≥25g/L 肾功能 肌酐(Cr) ≤1.5×ULN，如>1.5×ULN, 肌酐清除率需≥50ml/分钟(根据 Cockcroft-Gault公式计算） 凝血功能 活化部分凝血活酶时间(APTT) ≤1.5×ULN 凝血酶原时间(PT) ≤1.5×ULN 国际标准化比值(INR) ≤1.5×ULN"],["具有生育能力的女性受试者，首次用药前 7 天内的血妊娠试验必须为阴性。有生育 能力的女性受试者以及伴侣为育龄期女性的男性受试者，需要在研究治疗期间、以 及末次研究治疗后至少 7 个月采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器、避 孕药或避孕套）。"]]
排除标准	[["签署 ICF前 3年内任何第二种恶性肿瘤的病史。根治性治疗的早期恶性肿瘤除外（原位癌或Ⅰ期肿瘤），如，非黑色素瘤皮肤癌、宫颈癌原位癌、局限性前列腺癌、乳腺原位导管癌、甲状腺乳头状癌。"],["既往使用多柔比星体内浓度> 360 mg/m2 （或当量）；注意：等效药物包括表柔比星> 720 mg/m2、米托蒽醌>120 mg/m2、伊达比星>90 mg/m2、超过 360mg/m2 多柔比星当量的阿霉素脂质体或其他蒽环类抗生素。如果使用了一种以上蒽环类抗生素，则累积剂量不得超过 360mg/m2 多柔比星当量。"],["既往接受过包含拓扑异构酶 I 抑制剂的依喜替康（exatecan）衍生物等的抗体偶联药物(ADC)。"],["未能控制良好的或显著的心血管疾病，包含以下任意一种： 1) 签署 ICF 前 6 个月内，有心肌梗死病史或症状性慢性心力衰竭（美国纽约心脏病 学会 NYHA II 至 IV级）。如筛选时肌钙蛋白水平高于正常检测值（依据当地实验 室标准）但无任何心肌梗死相关症状的受试者应在首次用药前接受心内科会诊， 以排除心肌梗死可能 2) 控制不佳的高血压 3) 无法控制和/或有临床意义的心律失常 4) 根据 Fredericia 公式计算的 QTcF，QT 间期延长至> 470 ms（女性）或> 450 ms (男性)；取筛选期三次 12 导联心电图的平均值。 5) 有与其他需要停用的药物相关的 QT 间期延长史，或已知会延长 QT 间期并导致 尖端扭转型室性心动过速的任何当前合并用药。 6) 先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史。 7) 彩色多普勒超声心动图（ECHO）：左室射血分数（LVEF）< 55%。"],["首次用药前 6 个月内发生脑血管意外。"],["曾有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎/间质性肺病（ILD）病史，目前存在 ILD/ 肺炎，或在筛选期无法通过影像学检查排除疑似 ILD/肺炎。"],["首次用药前 14 天内使用过免疫抑制剂。除外，鼻内和吸入糖皮质激素，全身糖皮质 激素用量小于 10mg/天的泼尼松/泼尼松龙或等效物。"],["具有临床意义的肺部特异性并发疾病，包括但不限于任何潜在的基础肺部疾病（即 用药前 3 个月内的肺栓塞、重症哮喘、重症慢性阻塞性肺病 [COPD]、限制性肺疾病、 显著的胸腔积液等），以及任何伴有肺部受累的自身免疫性、结缔组织或炎性疾病 （如类风湿性关节炎、干燥综合征、肉状瘤病等），和/或既往肺切除术。"],["首次给药前 7 天内，有需要系统性使用抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物的活动性 感染。"],["有脊髓压迫或有临床症状的中枢神经系统转移，定义为未经治疗且有症状，或需要 使用皮质类固醇或抗惊厥药来控制该症状。稳定的脑转移可以纳入。 已治疗的脑转 移受试者，如果不再有症状且不需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗，可在放疗不良反 应恢复后纳入研究。 如行全脑放疗，则放疗结束和首次用药间隔必须至少间隔 4 周。"],["存在未从先前的抗肿瘤治疗中恢复的残余毒性，定义为基于 CTCAE V6.0 判断的 Grade ≤ 1 级或基线的毒性（脱发除外）。 注意：入组前存在研究者认为与先前抗肿瘤治疗相关的慢性、稳定的 2 级毒性（定 义为在入组前至少 3 个月内未恶化至≥2 级，并通过标准医疗措施进行管理）可入组； 例如：化疗引起的神经疾病，乏力和先前免疫治疗的残留毒性（1 级或 2 级内分泌病， 可能包括甲状腺功能减退症/甲状腺功能亢进，1 型糖尿病，高血糖症，肾上腺功能 不全，肾上腺炎，皮肤色素减退/白癜风）"],["存在活动性结核病。"],["首次用药前 30 天内接受过减毒活疫苗的治疗。注意：如果患者已入组，则在研究期 间及最后一次研究治疗后的 30 天内不应接种活疫苗。"],["签署知情同意书前 30 天内，参加过其他临床研究。除非该临床研究为观察性（非干 预性）临床研究或处于干预性研究的随访期间。"],["已知受试者既往对大分子蛋白制剂产生过严重过敏反应，或对试验药物制剂成分过 敏，或对任何研究药物辅料有严重过敏。"],["已知有精神类药物滥用或吸毒史。"],["妊娠期或哺乳期妇女。"],["经研究者判断，受试者有其他可能导致其被迫中途终止研究的因素，如患有其他严 重疾病（含精神疾病）需要合并治疗，实验室检查值严重异常，家庭或社会因素， 可能影响到受试者安全或试验资料收集的情况。"]]

试验药

[["中文通用名:HLX22 英文通用名:HLX22MonoclonalAntibodyInjection 商品名称:NA","剂型:注射剂 规格:500mg/10ml/瓶 用法用量:静脉输注，15mg/kg 用药时程:每3周为一个给药周期：每周期第1天输注一次"],["中文通用名:HLX87：注射用GQ1005 英文通用名:NA 商品名称:NA","剂型:注射剂 规格:100mg/瓶 用法用量:静脉输注，7.2mg/kg 用药时程:每3周为一个给药周期：每周期第1天输注一次"],["中文通用名:HLX87：注射用GQ1005 英文通用名:NA 商品名称:NA","剂型:注射剂 规格:100mg/瓶 用法用量:静脉输注，7.2mg/kg 用药时程:每3周为一个给药周期：每周期第1天输注一次"]] 序号 名称 用法

对照药

[["中文通用名:重组抗HER2结构域II人源化单克隆抗体注射液 英文通用名:RecombinantAnti-HER2DomainIlHumanizedMonoclonalAntibodyInjection 商品名称:NA","剂型:注射剂 规格:420mg/14ml/瓶 用法用量:第一周期的负荷剂量为840mg，后续治疗周期的剂量为420mg 用药时程:每3周为一个给药周期：每周期第1天输注一次"],["中文通用名:注射用德曲妥珠单抗 英文通用名:TrastuzumabDeruxtecanforInjection 商品名称:优赫得","剂型:注射剂 规格:100mg/瓶 用法用量:5.4mg/kg 用药时程:每3周为一个给药周期：每周期第1天输注一次"],["中文通用名:注射用曲妥珠单抗 英文通用名:TrastuzumabInjection 商品名称:汉曲优","剂型:注射剂 规格:150mg/瓶 用法用量:第1周期起始剂量为8mg/kg，后续治疗周期为6mg/kg。 用药时程:每3周为一个给药周期：每周期第1天输注一次"],["中文通用名:多西他赛注射液 英文通用名:DocetaxelInjection 商品名称:NA","剂型:注射剂 规格:1ml:20mg 用法用量:75mg/m2 用药时程:每3周为一个给药周期：每周期第1天输注一次"]] 序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间

[["第一阶段 客观缓解率（ORR）（由独立影像评估委员会[BICR]根据 RECIST v1.1 标准评估）","预计在最后一例受试者随机后约 12 个月左右时进行第一阶段的期中分析","有效性指标"],["第一阶段 无进展生存期（PFS）（由独立影像评估委员会[BICR]根据 RECIST v1.1 标准评估","预计在最后一例受试者随机后约 12 个月左右时进行第一阶段的期中分析","有效性指标"],["第二阶段 无进展生存期（PFS）（由 BICR 根据 RECIST v1.1 标准评估）","预计在首例受试者随机后观察到约 202 例 PFS 事件n数时进行第二阶段的第一次期中分析，观察到约288 例 PFS 事件数时进行第二次期中分析","有效性指标"]] 序号 指标 评价时间 终点指标选择

次要终点指标及评价时间

[["第一阶段 客观缓解率（ORR）（由研究者根据 RECIST v1.1 标准评估）","预计在最后一例受试者随机后约 12 个月左右时进行第一阶段的期中分析","有效性指标"],["无进展生存期（PFS）（由研究者根据 RECIST v1.1 标准评估）","预计在最后一例受试者随机后约 12 个月左右时进行第一阶段的期中分析","有效性指标"],["下一线治疗的无进展生存期（PFS2）（由研究者根据 RECIST v1.1 标准评估）","预计在最后一例受试者随机后约 12 个月左右时进行第一阶段的期中分析","有效性指标"],["总生存期（OS）","预计在最后一例受试者随机后约 12 个月左右时进行第一阶段的期中分析","有效性指标"],["缓解持续时间（DOR）（由研究者及 BICR 评估）","预计在最后一例受试者随机后约 12 个月左右时进行第一阶段的期中分析","有效性指标"],["不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）、实验室检查、生命体征、12 导联心电 图、体格检查","预计在最后一例受试者随机后约 12 个月左右时进行第一阶段的期中分析","安全性指标"],["药代动力学（PK）：HLX22 和 HLX87 的血清浓度","预计在最后一例受试者随机后约 12 个月左右时进行第一阶段的期中分析","有效性指标"],["生活质量","预计在最后一例受试者随机后约 12 个月左右时进行第一阶段的期中分析","有效性指标+安全性指标"],["免疫原性：HLX22 和 HLX87 的抗药抗体（ADA）与中和抗体（NAb）的阳性率","预计在最后一例受试者随机后约 12 个月左右时进行第一阶段的期中分析","有效性指标"],["生物标志物研究：探索 HER2 表 达 水 平 、ctDNA、 肿瘤基因突变如 PI3KCA/AKT1/PTEN 等基因突变状态与抗肿瘤治疗疗效之间的关系","预计在最后一例受试者随机后约 12 个月左右时进行第一阶段的期中分析","有效性指标"],["第二阶段 客观缓解率（ORR）（由 IRC 及研究者根据 RECIST v1.1 标准评估）","预计在首例受试者随机后观察到约 202 例 PFS 事件n数时进行第二阶段的第一次期中分析，观察到约288 例 PFS 事件数时进行第二次期中分析","有效性指标"],["无进展生存期（PFS）（由研究者根据 RECIST v1.1 标准评估）","预计在首例受试者随机后观察到约 202 例 PFS 事件n数时进行第二阶段的第一次期中分析，观察到约288 例 PFS 事件数时进行第二次期中分析","有效性指标"],["下一线治疗的无进展生存期（PFS2）（由研究者根据 RECIST v1.1 标准评估）","预计在首例受试者随机后观察到约 202 例 PFS 事件n数时进行第二阶段的第一次期中分析，观察到约288 例 PFS 事件数时进行第二次期中分析","有效性指标"],["总生存期（OS）","预计在首例受试者随机后观察到约 202 例 PFS 事件n数时进行第二阶段的第一次期中分析，观察到约288 例 PFS 事件数时进行第二次期中分析","有效性指标"],["缓解持续时间（DOR）（由研究者及 BICR 评估）","预计在首例受试者随机后观察到约 202 例 PFS 事件n数时进行第二阶段的第一次期中分析，观察到约288 例 PFS 事件数时进行第二次期中分析","有效性指标"],["不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）、实验室检查、生命体征、12 导联心电 图、体格检查","预计在首例受试者随机后观察到约 202 例 PFS 事件n数时进行第二阶段的第一次期中分析，观察到约288 例 PFS 事件数时进行第二次期中分析","安全性指标"],["药代动力学（PK）：HLX22 和 HLX87 的血清浓度","预计在首例受试者随机后观察到约 202 例 PFS 事件n数时进行第二阶段的第一次期中分析，观察到约288 例 PFS 事件数时进行第二次期中分析","有效性指标"],["免疫原性：HLX22 和 HLX82 的抗药抗体（ADA）与中和抗体（NAb）的阳性率","预计在首例受试者随机后观察到约 202 例 PFS 事件n数时进行第二阶段的第一次期中分析，观察到约288 例 PFS 事件数时进行第二次期中分析","有效性指标"],["生活质量","预计在首例受试者随机后观察到约 202 例 PFS 事件n数时进行第二阶段的第一次期中分析，观察到约288 例 PFS 事件数时进行第二次期中分析","有效性指标+安全性指标"],["生物标志物研究：探索 HER2 表 达 水 平 、ctDNA、 肿瘤基因突变如 PI3KCA/AKT1/PTEN 等基因突变状态与抗肿瘤治疗疗效之间的关系","预计在首例受试者随机后观察到约 202 例 PFS 事件n数时进行第二阶段的第一次期中分析，观察到约288 例 PFS 事件数时进行第二次期中分析","有效性指标"]] 序号 指标 评价时间 终点指标选择

1	姓名	马飞	学位	博士	职称	副主任医师
	电话	13910217780	Email	mafei2011@139.com	邮政地址	北京市-北京市-朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

[["中国医学科学院肿瘤医院","马飞","中国","北京市","北京市"],["湖南省肿瘤医院","欧阳取长","中国","湖南省","长沙市"],["中国医学科学院肿瘤医院（廊坊院区）","马飞","中国","北京市","北京市"],["云南省肿瘤医院","庄莉","中国","云南省","昆明市"],["江南大学附属医院","张颖","中国","江苏省","无锡市"],["郑州大学第一附属医院","宗红","中国","河南省","郑州市"],["南昌市人民医院","王忆丽","中国","江西省","南昌市"],["宜昌市中心人民医院","刘修莉","中国","湖北省","宜昌市"],["济宁医学院附属医院","冯建博","中国","山东省","济宁市"],["临沂市肿瘤医院","刘国柱","中国","山东省","临沂市"],["广西医科大学附属肿瘤医院","刘燕","中国","广西壮族自治区","南宁市"],["内江市第二人民医院","王绪娟","中国","四川省","内江市"],["蚌埠医科大学第一附属医院","朱金海","中国","安徽省","蚌埠市"],["梅州市人民医院","吴静娜","中国","广东省","梅州市"],["昆明医科大学第一附属医院","蒋爱梅","中国","云南省","昆明市"],["武汉大学中南医院","於海军","中国","湖北省","武汉市"],["福建省肿瘤医院","曾毅","中国","福建省","福州市"],["山西省肿瘤医院","韩国晖","中国","山西省","太原市"],["北京大学肿瘤医院","李惠平","中国","北京市","北京市"],["重庆医科大学附属第一医院","李凡","中国","重庆市","重庆市"],["河南省肿瘤医院","闫敏","中国","河南省","郑州市"],["复旦大学附属肿瘤医院","王碧芸","中国","上海市","上海市"],["辽宁省肿瘤医院","孙涛","中国","辽宁省","沈阳市"],["哈尔滨医科大学附属肿瘤医院","张清媛","中国","黑龙江省","哈尔滨市"],["中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）","韩兴华","中国","安徽省","合肥市"],["河南省人民医院","尤伟","中国","河南省","郑州市"],["宁波市第二医院","李旭军","中国","浙江省","宁波市"],["安阳市肿瘤医院","郭君兰","中国","河南省","安阳市"],["华中科技大学同济医学院附属协和医院","刘春萍","中国","湖北省","武汉市"],["中南大学湘雅二医院","易文君","中国","湖南省","长沙市"],["江苏省肿瘤医院","张莉莉","中国","江苏省","南京市"],["中山大学附属孙逸仙纪念医院","汪颖/赵健丽","中国","广东省","广州市"],["岳阳市中心医院","肖君","中国","湖南省","岳阳市"],["安徽省肿瘤医院","潘跃银","中国","安徽省","合肥市"],["徐州医科大学附属医院","朱正秋","中国","江苏省","徐州市"],["温州医科大学附属第一医院","王瓯晨","中国","浙江省","温州市"],["汕头大学医学院附属肿瘤医院","李杰","中国","广东省","汕头市"],["潍坊市人民医院","王文辉","中国","山东省","潍坊市"],["荆州市第一人民医院","曾海","中国","湖北省","荆州市"],["厦门大学附属第一医院","曾茹","中国","福建省","厦门市"],["浙江大学医学院附属第一医院","傅佩芬","中国","浙江省","杭州市"],["新乡医学院第一附属医院","姬颖华","中国","河南省","新乡市"],["河南科技大学第一附属医院","卫利民","中国","河南省","洛阳市"],["淮安市第一人民医院","黄明德","中国","江苏省","淮安市"],["浙江大学医学院附属第二医院","陈益定","中国","浙江省","杭州市"],["绵阳市中心医院","杜小波","中国","四川省","绵阳市"],["上海市第一人民医院","宋志旺","中国","上海市","上海市"],["济南市中心医院","孙美丽","中国","山东省","济南市"],["青岛大学附属医院","李文凤","中国","山东省","青岛市"],["重庆大学附属肿瘤医院","唐显军","中国","重庆市","重庆市"],["荆门市中心医院","汪蕊","中国","湖北省","荆门市"],["徐州市中心医院","刘艳华","中国","江苏省","徐州市"],["肇庆市第一人民医院","叶金辉","中国","广东省","肇庆市"]]

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市

[["中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会","同意","2025-11-19"]]

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 150 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；