上海MEDI5752II期临床试验-MEDI5752单药或联合其他药物治疗晚期肝胆管癌

登记号	CTR20230888	试验状态	进行中
申请人联系人	洪伟	首次公示信息日期	2023-03-24
申请人名称	AstraZeneca AB/ 阿斯利康全球研发（中国）有限公司/ AstraZeneca Nijmegen B.V.

登记号	CTR20230888
相关登记号	暂无
药物名称	MEDI5752
药物类型	生物制品
临床申请受理号	JXSL2200206
适应症	肝胆管癌
试验专业题目	一项评价新型免疫调节剂单药治疗和与抗癌药物联合治疗晚期肝胆管癌受试者的有效性和安全性的开放性、多药、多中心、 II期 研究的主方案（ GEMINI-Hepatobiliary）
试验通俗题目	MEDI5752单药或联合其他药物治疗晚期肝胆管癌
试验方案编号	D7987C00001	方案最新版本号	修订案1
版本日期:	2022-12-22	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	洪伟	联系人座机	010-58326500	联系人手机号	15940224975
联系人Email	wei.hong2@astrazeneca.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东张江高科技园区亮景路199号	联系人邮编	201203

评估新型免疫调节剂单药或与其他抗癌药物联合治疗特定晚期实体瘤受试者的有效性、安全性和耐受性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 肝细胞癌子研究入组标准：能够签署知情同意书（如附录A所述），包括遵从ICF和本方案中列出的要求和限制。 2 实施任何强制要求的研究特定程序、采样和分析前，签署书面ICF并注明日期。 3 在采集用于可选遗传分析的样本前提供签署并注明日期的书面ICF（主方案第8.7节和附录D）。未提供可选遗传研究知情同意书的受试者仍有资格参加主研究。 4 签署ICF时年龄≥18岁。 5 体重>35 kg 6 组织病理学证实的局部晚期或转移性和/或不能切除的HCC 7 WHO/ECOG体能状态评分为0或1 8 必须既往未接受针对HCC的全身治疗 9 针对不能切除的HCC，必须不适于局部治疗。针对局部治疗后出现进展的HCC受试者，局部治疗必须在进行本研究的基线影像学扫描≥28天之前已完成 10 BCLC分级B级（其不适于局部治疗）或C级 11 Child-Pugh评分为A类 12 根据RECIST 1.1指南要求，基线时有至少1个可测量病灶（既往未接受过放疗），能够根据CT或MRI准确测量显示其基线最长直径≥10 mm（淋巴结除外，其短轴必须≥15 mm），且病灶适合反复准确测量。如果既往消融或TACE后进展的病灶符合这些标准，则可测量 13 良好的器官和骨髓功能，定义如下。若首次给药前14天内接受了输血、输注或生长因子，则不满足标准“(a)”、“(b)”、“(c)”和“(f)”：n(a) 血红蛋白≥ 9 g/dL。n(b) 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L。n(c) 血小板计数≥75×109/L。n(d) TBL≤2.0×ULN。n(e) AST和ALT≤5×ULN。n(f) 白蛋白≥2.8 g/dL。n(g) INR≤1.6×ULN。注：在无肝硬化的受试者中，因预防用抗凝剂（例如，房颤）导致的INR延长除外n(h) 蛋白尿的尿试纸读数 14 愿意并能够提供足够的肿瘤样本（新鲜或治疗分配前≤2年贮藏的肿瘤样本）用于生物标志物分析。更多信息请参见主方案第8.6.2节和实验室手册。 15 HBV感染受试者（表现为HBsAg和/或抗HBc阳性，可检出HBV DNA[≥10 IU/mL或高于当地实验室的检测临界值]）必须在治疗分配前根据机构实践接受抗病毒治疗，以在入组前显示HBV稳定的证据或病毒缓解迹象（例如，HBV DNA水平降低）。受试者必须在研究期间和研究治疗末次给药后6个月内维持抗病毒治疗。抗HBc检测阳性且HBV DNA检测不到（ 16 伴有HCV感染的受试者必须在入组时确诊为HCV，表现为存在可检测到的HCV RNA或抗HCV抗体。活动性HCV感染的受试者必须按照当地机构的实践进行管理。 17 筛选时受试者的预期寿命必须至少为12周。 18 有证据显示处于绝经后状态，或尚未绝经的女性受试者尿或血清妊娠试验结果为阴性。 19 有生育能力的女性：n(a) 筛选时、筛选时每次研究药物给药前和初始研究干预前的妊娠试验结果必须为阴性n(b) 如果与未绝育的男性伴侣发生性行为，必须从筛选开始采取至少一种高效的避孕措施，并且必须同意继续采取此类预防措施直至研究干预末次给药后的规定天数（推荐的避孕方法见附录J）：n-MEDI5752：3个月（即90天）n-贝伐珠单抗：6个月（即180天）n-仑伐替尼：1个月（即30天）n(c) 强烈建议有生育能力的女性受试者的未绝育男性伴侣从筛选直至研究药物末次给药后的上述日期期间使用含杀精剂的男用避孕套（注：使用男用避孕套作为唯一避孕方法不可靠）。(c) 强烈建议有生育能力的女性受试者的未绝育男性伴侣从筛选直至研究药物末次给药后的上述日期期间使用含杀精剂的男用避孕套（注：使用男用避孕套作为唯一避孕方法不可靠）。n(d) 关于有生育能力的女性的定义，请参见附录J：避孕指南 20 女性受试者在筛选至研究干预末次给药后的上述规定天数内不得哺乳，也不得捐献卵子或保存卵子自用。 21 与有生育能力的女性伴侣保持性生活活跃的未绝育男性受试者必须同意从筛选开始使用含杀精剂的避孕套，直至研究药物末次给药后的上述指定天数。（注：使用男用避孕套作为唯一避孕方法并不可靠）。强烈建议男性受试者的女性伴侣在此期间也至少采用一种高效避孕方法。此外，男性受试者在研究期间以及研究药物末次给药后的上述规定天数内不得生育或捐精。关于有生育能力的女性的定义，请参见附录J：避孕指南。
排除标准	1 有同种异体器官移植史或在同种异体器官移植等待名单中。 2 活动性或既往有记录的自身免疫类疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病[例如，结肠炎或克罗恩氏病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征、Wegener综合征[肉芽肿伴多血管炎、格雷夫斯病、类风湿关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等]）。以下是本标准的例外情况：n(a) 白癜风或脱发的受试者。n(b) 接受激素替代治疗后病情稳定的甲状腺功能减退症受试者（如，桥本甲状腺炎后）n(c) 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病受试者。n(d) 在过去5年内没有活动性疾病的受试者可以入组，但是仅在咨询研究医师后方可纳入。n(e) 仅依靠饮食即可控制乳糜泻的受试者。 3 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续感染或活动性感染、症状性充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、不受控制的心律失常、活动性间质性肺疾病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或限制研究依从性的精神疾病/社会状况、发生AE的风险显著增加或损害受试者提供书面知情同意的能力。 4 其他原发性恶性肿瘤史，以下情况除外：n(a) 接受过根治性治疗的恶性肿瘤，研究干预首次给药前≥5年内无已知活动性疾病，且复发的潜在风险低。n(b) 经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣，无疾病证据。n(c) 经充分治疗的原位癌，无疾病证据。 5 存在软脑膜癌病史。 6 存在活动性原发性免疫缺陷病史。 7 活动性感染，包括结核病（临床评估，包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及符合当地实践的结核病检测）或人免疫缺陷病毒（HIV 1/2抗体阳性）。 8 既往抗癌治疗导致的任何未消退的NCI CTCAE≥2级毒性，脱发、白癜风和入选标准中定义的实验室检查值除外。n(a) 具有不可逆性毒性且预期该毒性在研究干预治疗后不会加重的受试者，仅在与研究医师商讨后可以入选。 9 脑部转移或脊髓压迫（包括无症状和充分治疗的疾病）。筛选时疑似脑转移的受试者应在入组研究之前进行脑部MRI（首选）或CT扫描，每种检查最好采用静脉内注射对比剂。 10 已知对贝伐珠单抗、仑伐替尼、任何新型药物或任何产品辅料过敏或存在超敏反应。 11 有临床意义的腹水，定义为在首次计划给药前6个月内需要非药物干预（例如穿刺术）以维持症状控制的任何腹水。接受稳定剂量利尿剂治疗腹水≥2个月的受试者有资格参加研究。 12 治疗分配前12个月内有肝性脑病病史。或需要预防或控制脑病的药物（如果用于治疗肝性脑病目的，不能使用乳果糖、利福昔明等）。 13 受试者合并感染HBV和HDV（HBV阳性感染表现为存在HBsAg和/或抗HBcAb伴可检测到的HBV DNA；HDV阳性感染表现为存在抗HDV抗体）。 14 确诊纤维层状HCC、肉瘤样HCC或混合胆管癌和HCC。 15 研究治疗分配前6个月内有重大出血性疾病、血管炎或胃肠道重大出血发作史。（注：对于有超过6个月GI出血史或被研究者评估为食管静脉曲张高风险[例如，既往记录或任何成像结果（在筛选访视时或治疗分配后6个月内进行的对比增强横断面成像）高度提示2级或3级胃/食管静脉曲张伴显著临床问题或既往上消化道内窥镜检查显示“高危红斑（红色条纹体征）”，或任何临床风险，如咯血史（每次发作2.5 mL鲜红色血液）]的受试者，需要根据机构标准进行充分的内镜治疗，并且只有在与研究临床负责人协商后才能纳入研究。经上消化道内窥镜检查证实仍存在有出血风险的静脉曲张证据的患者不符合入选标准）。 16 治疗分配前6个月内有GI穿孔和/或瘘管病史。 17 难治性恶心和呕吐、慢性GI疾病、无法吞咽制剂产品或既往进行过会妨碍仑伐替尼充分吸收、分布、代谢或排泄的重大肠切除术。 18 肾脏病或肾炎综合征的任何病史。 19 有症状性或需要治疗（CTCAE 3级）的充血性心脏衰竭（纽约心脏病学会II~IV级）、不稳定型心绞痛、不受控制的心律失常证据（多源性室性期前收缩、二联律、三联律、室性心动过速）、尽管经过治疗但仍为症状性或未受控制房颤，或者无症状性持续性室性心动过速。与研究临床负责人讨论后，允许通过药物可控的房颤或经起搏器可控的心律失常的受试者入组。 20 治疗分配前6个月内有动脉血栓事件史，包括心肌梗死、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。 21 治疗分配前28天内有严重或未愈合的伤口、消化性溃疡或骨折。 22 当前或近期（研究治疗开始前10天内）使用全剂量口服或胃肠外抗凝剂或溶栓剂进行治疗（与预防治疗相反）的受试者不符合入选标准；可根据需要与在研究临床负责人讨论后使用预防性抗凝剂或溶栓剂。 23 治疗分配前3个月内有深静脉血栓形成、肺栓塞或任何其他显著血栓栓塞（静脉端口或导管内血栓形成或浅表静脉血栓形成不被视为“显著”）病史。 24 受试者当前表现出症状性或未经控制的高血压，定义为舒张压>90 mmHg或收缩压>150 mmHg，以及既往有高血压危象或高血压脑病病史的受试者。 25 同时进行化疗、研究干预、生物或激素治疗癌症。可接受合并使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）。 26 研究干预药物首次给药前30天内接种过减毒活疫苗。需要注意的是，入组后，受试者在接受研究干预药物治疗期间及研究干预药物末次给药后30天内不得接种活疫苗。在研究干预治疗首次给药前72小时或DLT期间不应接种COVID 19疫苗。 27 首次研究干预给药前28天内接受过大型手术（由研究者定义）。请注意，如果在研究干预首次给药前超过14天进行，出于姑息目的对孤立病灶实施的小手术是可接受的。 28 既往接受过免疫介导治疗的受试者，包括但不限于其他抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4或抗LAG-3。 29 正在或在研究干预首次给药前14天内曾经使用免疫抑制药物。以下是本标准的例外情况：n(a) 鼻内、吸入或局部外用类固醇或局部注射类固醇（例如，关节内注射）。n(b) 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过10 mg/天泼尼松或等效剂量。n(c) 针对超敏反应以类固醇作为前驱用药（例如，CT扫描的前驱用药）。 30 在首次接受研究药物之前的28天内放射治疗达到骨髓的30%以上，或进行大范围放射治疗。 31 在研究治疗首次给药前14天内接受过用于HCC治疗的草药（例如，槐耳）治疗。 32 参与本研究设计和/或实施的人员（适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心工作人员）。 33 经研究者判定不太可能遵从研究步骤、限制及要求的受试者不得参与本研究。 34 妊娠或哺乳期女性，或计划在研究期间妊娠的女性。 35 既往参加本研究接受过治疗。 36 在研究干预治疗首次给药前4周内参与另一项临床研究接受研究治疗或使用研究用医疗器械，或同时入组另一项临床研究，除非该研究是一项观察性（非干预性）临床研究，或处于一项干预性研究的随访期。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 英文通用名:MEDI5752 商品名称:NA 剂型:冻干制剂 规格:250mg/瓶 用法用量:750mg，IV 用药时程:Q3W，直至疾病进展 2 中文通用名:贝伐珠单抗注射液 英文通用名:BevacizumabInjection 商品名称:安维汀 剂型:注射液 规格:100mg（4ml）/瓶 用法用量:15mg/kg，IV 用药时程:Q3W，直至疾病进展 3 中文通用名:甲磺酸仑伐替尼胶囊 英文通用名:LenvatinibMesilateCapsules 商品名称:乐卫玛 剂型:胶囊 规格:4mg/粒 用法用量:8mg（体重用药时程:QD，直至疾病进展
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 通过评价ORR评估新型免疫调节剂单药或与其他抗癌药物联合治疗特定晚期实体瘤受试者的有效性 患者入组后 有效性指标 2 评估新型免疫调节剂单药或与其他抗癌药物联合治疗特定晚期实体瘤受试者的安全性和耐受性 患者入组后 安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 通过评价DoR进一步评估新型免疫调节剂单药或与其他抗癌药物联合治疗特定晚期实体瘤受试者的有效性 患者入组后 有效性指标 2 通过评价第12周和第24周的DCR进一步评估新型免疫调节剂单药或与其他抗癌药物联合治疗特定晚期实体瘤受试者的有效性 患者入组后 有效性指标 3 通过评价PFS进一步评估新型免疫调节剂单药或与其他抗癌药物联合治疗特定晚期实体瘤受试者的有效性 患者入组后 有效性指标 4 通过评价OS进一步评估新型免疫调节剂单药或与其他抗癌药物联合治疗特定晚期实体瘤受试者的有效性 患者入组后 有效性指标 5 评估新型免疫调节剂单药或与其他抗癌药物联合治疗特定晚期实体瘤受试者的PK 患者入组后 有效性指标 6 评价新型免疫调节剂单药或与其他抗癌药物联合治疗特定晚期实体瘤受试者的免疫原性 患者入组后 有效性指标 7 通过基于BICR评估的ORR、DoR、DCR、PFS（包括PFS9和PFS12），进一步评估新型免疫调节剂单药或与其他抗癌药物联合治疗特定晚期实体瘤受试者的有效性 患者入组后 有效性指标 8 评估新型免疫调节剂单药或与其他抗癌药物联合治疗在特定晚期实体瘤中的肿瘤和免疫调节相关作用 患者入组后 有效性指标 9 在特定晚期实体瘤受试者中评价肿瘤基线特征与新型免疫调节剂单药或与其他抗癌药物联合治疗的抗肿瘤作用之间的相关性 患者入组后 有效性指标 10 评估新型免疫调节剂单药或与其他抗癌药物联合治疗在特定晚期实体瘤受试者的初步抗肿瘤作用 患者入组后 有效性指标

1	姓名	周俭	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13801914007	Email	zhou.jian@zs-hospital.sh.cn	邮政地址	上海市-上海市-徐汇区枫林路180号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属中山医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属中山医院	周俭	中国	上海市	上海市
2	中国人民解放军空军军医大学第二附属医院（第四军医大学附属唐都医院）中国人民解放军空军军医大学第二附属医院（第四军医大学附属唐都医院）v	苏海川	中国	陕西省	西安市
3	四川大学华西医院	吴泓	中国	四川省	成都市
4	安徽医科大学第二附属医院	张明军	中国	安徽省	合肥市
5	复旦大学附属中山医院	任正刚	中国	上海市	上海市
6	北京肿瘤医院	郝纯毅	中国	北京市	北京市
7	南方医科大学南方医院	郭亚兵	中国	广东省	广州市
8	广西医科大学附属肿瘤医院	张玉梅	中国	广西壮族自治区	南宁市
9	首都医科大学附属北京友谊医院	曹邦伟	中国	北京市	北京市
10	福建医科大学孟超肝胆医院	李海涛	中国	福建省	福州市
11	安徽省立医院	荚卫东	中国	安徽省	合肥市
12	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张艳桥	中国	黑龙江省	哈尔滨市
13	山东省肿瘤医院	赵磊	中国	山东省	济南市
14	四川省肿瘤医院	冯燮林	中国	四川省	成都市
15	安徽医科大学第一附属医院	杜瀛瀛	中国	安徽省	合肥市
16	南昌大学第二附属医院	吴建兵	中国	江西省	南昌市
17	重庆大学附属肿瘤医院	李德卫	中国	重庆市	重庆市
18	中山大学肿瘤防治中心	陈敏山	中国	广东省	广州市
19	Prince of Wales Hospital	CHAN Lam Stephen	中国香港	香港	香港
20	Department of Clinical Oncology, Queen Mary Hospital	Chi Leung Chiang	中国香港	香港	香港
21	OSPEDALE S. RAFFAELE - MILANO	Andrea Casadei Gardini	意大利	米兰	米兰
22	Istituto Clinico Humanitas	Tiziana Pressiani	意大利	米兰	米兰
23	ISTITUTO NAZIONALE TUMORI FONDAZIONE PASCALE IRCCS	Antonio Avallone	意大利	那不勒斯	那不勒斯
24	Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi Largo	Lorenzo Antonuzzo	意大利	弗罗伦萨	弗罗伦萨
25	Korea University Anam Hospital	Min-Hee Ryu	韩国	首尔	首尔
26	Yonsei University Health System, Severance Hospital, Institutional Review Board LEC	Hye Jin Choi	韩国	首尔	首尔
27	Seoul National University Hospital	Tae Yong Kim	韩国	首尔	首尔
28	Samsung Medical Center	Hoyeong Lim	韩国	首尔	首尔
29	CHA Bundang Medical Center	Hong Jae Chon	韩国	京畿道城南市	京畿道城南市
30	Hospital Clinic de Barcelona	Maria Elisa Reig Monzón	西班牙	巴塞罗那	巴塞罗那
31	Clinica Universidad de Navarra	Bruno Sangro	西班牙	潘普洛纳	潘普洛纳
32	Hospital Gregorio Mara？ón	Ana Matilla Pe？a	西班牙	马德里	马德里
33	Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz	Angela Lamarca	西班牙	马德里	马德里
34	Hospital Universitario Vall d'Hebron	Beatriz Minguez-Rosique	西班牙	巴塞罗那	巴塞罗那
35	Kaohsiung Medical University Chung-Ho Memorial Hospital	Ming-Lung Yu	中国台湾	台湾	高雄
36	National Taiwan University Hospital	Ying-Chun Shen	中国台湾	台湾	台北
37	Chang Gung Medical Foundation Linkou Branch	Chen-Chun Lin	中国台湾	台湾	桃园
38	Chang Gung Medical Foundation Kaohsiung branch	Sheng-Nan Lu	中国台湾	台湾	高雄
39	Chi Mei Medical Center	Yin-Hsun Feng	中国台湾	台湾	台南
40	National Cheng Kung University (NCKU) Hosptial	Chia-Jui Yen	中国台湾	台湾	台南
41	Veterans General Hospital Taichung	Teng-Yu Lee	中国台湾	台湾	台中
42	China Medical University Hospital	Chang-Fang Chiu	中国台湾	台湾	台中
43	Christie Hospital	Richard Hubner	美国	曼彻斯特	曼彻斯特
44	ROYAL FREE HOSPITAL	Tim Meyer	美国	伦敦	伦敦
45	Western General Hospital	Alan Christie	美国	爱丁堡	爱丁堡
46	Kirklin Clinic	Mehmet Akce	美国	亚拉巴马州	亚拉巴马州
47	Mayo Clinic Jacksonville	Hani Babiker	美国	弗罗里达	弗罗里达
48	Mt. Sinai Medical Center	Max Sung	美国	弗罗里达	弗罗里达
49	Chao Family Comprehensive Cancer Center	Farshid Dayyani	美国	加利福尼亚	加利福尼亚
50	河南省肿瘤医院	黎海亮	中国	河南省	郑州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属中山医院医学伦理委员会	同意	2023-02-01
2	复旦大学附属中山医院医学伦理委员会	同意	2023-02-03

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 46 ； 国际: 180 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；