北京注射用LNA043LNA04310mgPowderforsolutionforinjectionII期临床试验-评价LNA043治疗膝骨关节炎的有效性、安全性和耐受性研究

登记号	CTR20212035	试验状态	进行中
申请人联系人	诺华医学热线（临床登记）	首次公示信息日期	2021-08-16
申请人名称	Novartis Pharma AG/ Lonza AG/ 诺华（中国）生物医学研究有限公司

登记号	CTR20212035
相关登记号	暂无
药物名称	注射用LNA043 LNA043 10 mg Powder for solution for injection
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	膝骨关节炎
试验专业题目	评价LNA043治疗膝骨关节炎的有效性、安全性和耐受性的为期5年、随机、双盲、安慰剂对照、多中心的IIb期研究
试验通俗题目	评价LNA043治疗膝骨关节炎的有效性、安全性和耐受性研究
试验方案编号	CLNA043A12202	方案最新版本号	V00
版本日期:	2021-02-23	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	诺华医学热线（临床登记）	联系人座机	400-6213132	联系人手机号
联系人Email	clinicaltrial.cn@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区针织路23号5层	联系人邮编	100026

评价LNA043不同剂量（20 mg和40 mg）、一个给药周期的不同注射次数（1 vs 3） 和不同给药周期频率（每6个月 vs 每 12 个月）关节内给药治疗膝骨关节炎的有效性、安全性和耐受性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	40岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者必须能够理解和与研究者沟通，能够遵守研究要求，并且必须在进行任何研究评估前提供已签字并注明日期的书面知情同意书。 2 年龄为40-75 岁的男性和女性。 3 筛选访视1时的体质指数（BMI） 4 在筛选访视时，靶膝关节通过美国风湿病学会（ACR）临床和放射学标准诊断为原发性胫股膝关节骨关节炎。 5 筛选访视1时的靶膝关节骨关节炎主要累及内侧胫股间室且Kellgren-Lawrence放射学分级为2或3级。 6 筛选期内的两次靶膝关节WOMAC疼痛评分的平均值为20 - 45分（共50分）。 7 筛选访视1前靶膝关节有症状性骨关节炎伴疼痛至少6个月。 8 身体疼痛主要来源于靶膝骨关节炎，即筛选访视2时的广泛疼痛指数评分 ≤ 6 且症状严重程度评分 9 患抑郁或焦虑的受试者必须在筛选前临床稳定12周，如果受试者正在接受抗抑郁或焦虑治疗，则应接受12周的稳定治疗。
排除标准	1 筛选访视1 时非靶膝关节骨关节炎的K-L放射学分级为4级。 2 筛选访视2 时非靶膝关节WOMAC疼痛评分 > 15分（共50 分）。 3 筛选访视1 时，使用X 线测得的靶膝关节解剖轴重度对位异常 > 7.5°（内翻或外翻）。 4 筛选访视1 前12 周内或筛选期间靶膝关节有中-重度炎症的临床表现（即发红、发热、积液），或临床上需要 对靶膝关节进行穿刺抽液。 5 在筛选访视1 前6 个月内或计划在研究期间对靶膝关节进行关节镜检查或治疗。 6 既往曾对靶膝关节进行过镶嵌成形术、微骨折、半月板切除 > 50%或截骨术；既往曾对任一膝关节进行过部分 或全关节置换术；计划在研究期间对任一膝关节实施手术。 7 基于病史和/或体格检查，存在靶膝关节不稳定（包括但不限于创伤后或先天性松弛）或韧带重建不充分。 8 存在由临床评估或影像学证实的其他膝关节病理表现，包括软骨下不全骨折、骨折（筛选前6个月内的急性或亚急性骨折）或骨挫伤、骨坏死、恶性骨髓浸润、实体瘤和/或髌股关节发育不良。 9 任一髋关节在筛选访视1时存在症状性髋关节骨关节炎（大多数时间为中至重度疼痛）；任一髋关节近期（筛选访视1 前1 年内）曾植入或预计在研究期间植入髋关节假体。 10 存在可能混淆对膝骨关节炎相关疼痛评估的其他疼痛情况，如：可能累及关节的全身性疾病、神经疾病、累及膝关节的佩吉特氏病、神经根病型腰椎压迫引起的局部疼痛以及其他任何可能混淆有效性评估的疼痛情况。 11 无法接受MRI（如幽闭恐惧症、体型、腿不适合线圈）或存在MRI禁忌症（如体内有MRI不相容的金属植入物、金属异物、起搏器、除颤器）。 12 存在凝血功能障碍病史（血友病、冯维勒布兰德氏病、因子X缺乏等）或存在需要抗凝治疗而无法进行膝关节注射的疾病。注：根据当地惯例，只要研究药物注射前INR 13 已知患有自身免疫性疾病伴炎症性关节炎（包括但不限于类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮）、晶体性关节炎（痛风、假性痛风性关节炎）、活动性急性或慢性膝关节感染或既往膝关节感染、反应性关节炎、全身性软骨疾病、全身性结缔组织疾病。 14 存在与关节病相关的代谢或基因异常。 15 过去5年内有淋巴增生疾病或任何已知恶性肿瘤病史，或有任何器官系统的恶性肿瘤病史（除外经过治疗且过去3个月内无复发证据的基底细胞癌或光化性角化症和已切除的宫颈原位癌或非侵袭性恶性结肠息肉），无论是否有局部复发或转移的证据。 16 有对任何一种研究药物或其辅料或与其同类别药物有过敏史。 17 研究药物给药前12个月内有药物或酒精滥用史，或确诊有任何精神疾病（包括但不限于躁狂、双相障碍、精神病、精神分裂症或分裂情感性障碍病史）。 18 已知有任何活动性感染，包括注射部位皮肤感染或膝关节感染或可能损害免疫系统的感染（如HIV感染或慢性HBV感染或HCV感染）。 19 试验药物给药部位有伤口的受试者。 20 既往或当前诊断为如下心电图（ECG）异常：有临床意义的心律失常，如持续性室性心动过速、未使用起搏器的具有临床意义的二度或三度房室传导阻滞、家族性长QT 综合征病史及尖端扭转型室性心动过速家族史。 21 既往或当前存在有临床意义的肝病或肝损伤，表现为肝功能检查（如SGOT（AST）、SGPT（ALT）、碱性磷酸酶或血清胆红素）异常。任何单一参数均不得超过2 × 正常值上限（ULN）。 22 存在肾病综合征和/或显著蛋白尿（尿分析检查尿蛋白 ≥ 3+或蛋白/肌酐比 ≥ 1 g/g Cr）。 23 存在中至重度肾损害（根据CKD-EPI 公式估计的GFR 24 血红蛋白 25 筛选访视1前4周内和筛选期间使用电疗、中医（包括但不限于针灸、按摩、中药治疗）和/或脊柱按摩疗法治疗膝关节骨关节炎疼痛。 26 曾在下述期间使用了如下禁用药物：在进行双基线WOMAC 疼痛评估前26 周内，靶膝关节接受过局部关节内注射治n疗，包括但不限于长效皮质激素（如Zilretta®）、富血小板血浆（PRP）和干细胞治疗；在进行双基线WOMAC疼痛评估前12周内，使用过高效价阿片类药物（如美沙酮、氢吗啡酮、吗啡、羟考酮）、任何途径的皮质类固醇（局部和吸入除外）、粘弹性补充剂（如透明质酸）、中枢性镇痛药（如度洛西汀，除非使用稳定剂量至少12周）、抗惊厥药（除非用于癫痫发作且稳定剂量至少12周）；在进行筛选期间首次WOMAC疼痛评估前48小时或5×T1/2（以时间较长者为准）内，经任何途径使用过NSAIDs、阿司匹林（大于100mg/天）、扑热息痛/对乙酰氨基酚、低效价阿片类药物（如曲马多）、COX2抑制剂；在进行筛选期间首次WOMAC疼痛评估前4周内，使用过口服氨基葡萄糖、硫酸软骨素或任何对关节软骨有潜在活性的营养制剂，除非稳定至少4 周。 27 开始研究药物治疗前妊娠结果为阳性或处于妊娠期或哺乳期的女性。 28 具有生育能力的女性，除非其在研究药物给药期间和停药后15 天内使用高效的避孕方法。 29 研究者认为受试者有在本研究期间可能危及受试者或干扰研究目的、实施或评价的任何手术、医学、精神或其他身体状况。 30 患有任何至少3个月内未得到良好控制的重大慢性疾病，如未控制的高血压、糖尿病或慢性心力衰竭（纽约心脏协会分级为III 或IV 级的患者），或受试者功能状态差无法进行自我照顾。 31 弱势受试者，如被拘留的受试者、士兵、申办者或参与本研究的临床研究组织的员工。 32 受试者在距离入组5 个半衰期内或在至预期药效学作用恢复至基线前（以较长的时间为准）使用了其他试验药物。 33 既往参加过另一项LNA043 试验。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用LNA043LNA04310mgPowderforsolutionforinjection 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:瓶装冻干粉 规格:10mg 用法用量:靶膝关节腔内注射，每次20mg，从基线开始每4周一次，连续注射3次，每6个月为一个周期；然后从第104周开始，每6个月注射一次，至第182周 用药时程:共计182周 2 中文通用名:注射用LNA043LNA04310mgPowderforsolutionforinjection 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:瓶装冻干粉 规格:10mg 用法用量:靶膝关节腔内注射，每次40mg，从基线开始，每6个月注射一次，至第182周 用药时程:共计182周 3 中文通用名:注射用LNA043LNA04310mgPowderforsolutionforinjection 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:瓶装冻干粉 规格:10mg 用法用量:靶膝关节腔内注射，每次40mg，从基线开始每4周一次，连续注射3次，每12个月为一个周期；然后从第104周开始，每12个月注射一次，至第182周 用药时程:共计182周 4 中文通用名:注射用LNA043LNA04310mgPowderforsolutionforinjection 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:瓶装冻干粉 规格:10mg 用法用量:靶膝关节腔内注射，每次40mg，从基线开始每4周一次，连续注射3次，每6个月为一个周期；然后从第104周开始，每6个月注射一次，至第182周 用药时程:共计182周

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 英文通用名:placebo 商品名称:NA 剂型:注射剂（生理盐水） 规格:4ml 用法用量:靶膝关节腔内注射，从基线开始每4周一次，连续注射3次，每6个月为一个周期；然后从第104周开始，每6个月注射一次，至第182周 用药时程:共计182周

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第104周时使用qMRI评估的靶膝关节中央内侧胫股间室软骨厚度较基线的变化 第104周 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第104周时靶膝关节骨关节炎疼痛较基线的变化 第104周 有效性指标 2 第104周时身体功能较基线的变化 第104周 有效性指标 3 第104周时使用qMRI评估的靶膝关节总、内侧和外侧胫股间室软骨厚度较基线的变化 第104周 有效性指标 4 第104周时基于表现的身体功能评估较基线的变化 第104周 有效性指标 5 第104周时使用影像技术评估的靶膝关节出现结构进展的患者比例 第104周 有效性指标 6 不同LNA043给药方案的安全性和耐受性 从第8周至第260周 安全性指标

1	姓名	林剑浩	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-88326250	Email	linjianhao@pkuph.edu.cn	邮政地址	北京市-北京市-北京市西城区西直门南大街11号
	邮编	100044	单位名称	北京大学人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京大学人民医院	林剑浩	中国	北京市	北京市
2	中山医科大学附属第一医院	傅明	中国	广东省	广州市
3	复旦大学附属华山医院	万伟国	中国	上海市	上海市
4	蚌埠医学院第一附属医院	李志军	中国	安徽省	蚌埠市
5	上海交通大学医学院附属第九人民医院	朱振安	中国	上海市	上海市
6	贵州医科大学附属医院	叶川	中国	贵州省	贵阳市
7	Chang Gung Memorial Hospital LinKou	Investigator	中国台湾	NA	Taoyuan
8	National Cheng Kung University Hospital	Investigator	中国台湾	NA	Tainan
9	Changhua Christian Hospital	Investigator	中国台湾	NA	Changhua
10	Medical Corporation Heishinkai ToCROM Clinic	Investigator	日本	Tokyo	Shinjuku ku
11	Medical Corporation Heishinkai OPHAC Hospital	Investigator	日本	Osaka	Osaka

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京大学人民医院伦理审查委员会	同意	2021-07-20

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 15 ； 国际: 550 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-11-10；     国际：2021-05-31；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；