北京苹果酸舒尼替尼IV期临床试验-舒尼替尼在晚期胰腺内分泌瘤患者的疗效和安全性研究

登记号	CTR20140783	试验状态	进行中
申请人联系人	严怡	首次公示信息日期	2015-01-12
申请人名称	Pfizer Ltd./ Pfizer Italia S.r.l./ 辉瑞制药有限公司

登记号	CTR20140783
相关登记号	暂无
药物名称	苹果酸舒尼替尼
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	胰腺神经内分泌瘤
试验专业题目	一项苹果酸舒尼替尼在晚期胰腺内分泌瘤患者中的疗效和安全性的单组、开放标签、国际、多中心研究
试验通俗题目	舒尼替尼在晚期胰腺内分泌瘤患者的疗效和安全性研究
试验方案编号	A6181202	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	严怡	联系人座机	021-60432741	联系人手机号	暂无
联系人Email	yi.yan@pfizer.com	联系人邮政地址	上海市南京西路1168号中信泰富广场8层	联系人邮编	200041

这项研究的目的是确认在患有不可切除的胰腺神经内分泌肿瘤的受试者中进行的、舒尼替尼关键3期研究的安全性和疗效结果。进行这项研究旨在遵守上市后监管承诺。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	IV期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 表明受试者（或法定代表）已被告知本研究的所有相关方面的亲自签名并注明日期的知情同意书的证据。 2 愿意且能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室测试和其它研究程序的受试者。 3 组织学或细胞学方式证实的高分化胰腺神经内分泌肿瘤诊断（根据 2000 年 WHO 分类）11，有 Ki 67指数可用。 4 在研究招募之前 28 天内采集的扫描（CT、MRI 或 Octreoscan）中记录的不可切除（根据研究者的评估）或转移性疾病。在研究招募之前 12 个月内疾病进展（根据 RECIST 1.0）。 5 对根治性手术、放射或联合用药疗法不敏感的疾病。 6 存在至少一处可根据 RECIST 1.0 进行进一步评估的可测量靶病变（根据在治疗开始之前 3 周内进行的传统 CT 扫描，造影剂增强病变最大直径 20 毫米（或螺旋 CT 扫描时，10 毫米））。 7 根据以下各项定义的器官功能基本正常：血清天冬门氨酸转氨酶（AST；血清谷草转氨酶 [SGOT]）和谷丙转氨酶 （ALT；血清谷丙转氨酶 [SGPT]） 2.5 x 正常值上限 (ULN)。如果肝功能异常是因为肝脏转移，则 AST 和 ALT 可能 5 x ULN；总血清胆红素 ？1.5 x ULN；中性粒细胞绝对计数 (ANC) 1500/L；血小板 100,000/L；血红蛋白 9.0 g/dL。 8 ECOG 体能状态为 0 或 1。 9 预期寿命 3 个月。 10 年龄18 岁（仅适用于日本的注释：年龄大于等于20 岁）。 11 能够吞咽口服化合物。 12 具有潜在生育能力的男性和女性受试者必须同意在整个研究期间，以及在接受最后一剂所分配的治疗后至少3 个月期间采用高效的避孕方法。经研究者判断，如果受试者在生理上具有生育能力，且性生活活跃，则他或她具有潜在生育能力。
排除标准	1 是研究单位工作人员或研究单位工作人员亲戚的受试者，或是直接参与试验进行的 辉瑞公司员工的受试者。 2 低分化胰腺神经内分泌肿瘤（根据 2000 年WHO 分类）患者。 3 使用任何酪氨酸激酶抑制剂、抗 VEGF 血管生成抑制剂、非 VEGF 靶向血管生成抑制剂，或 mTOR 抑制剂进行的既往治疗。 4 在最近 5 年内诊断出任何第二种恶性肿瘤，经充分治愈的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，或原位宫颈癌除外。 5 在研究药物给药之前7 天和12 天内，分别接受 CYP3A4 强效抑制剂和诱导剂治疗。 6 先前存在的甲状腺功能异常，TSH 无法用药物维持在正常范围内。 7 使用治疗剂量的抗凝血剂进行伴随治疗。允许最高每日2毫克PO的低剂量华法林 (Coumadin) 用于深静脉血栓形成预防。 8 不稳定型全身疾病，包括未得到控制的高血压（最佳药物治疗后，血压 >150 100 毫米水银柱）或未得到控制的活性感染。 9 在当前研究开始之前的基线扫描（即筛选）之前 4 周内，以及或在研究参与期间，参与其它研究。 10 在研究药物给药之前 12 个月内，罹患以下任何疾病：心肌梗塞、重度或不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作，或肺栓塞。 11 心脏功能异常， 12 导联 ECG 异常。NCI CTC 2 级持续性心律不整、任何等级的心房颤动，或 QTc 间期延长至 >450 毫秒（男性）或 >470 毫秒（女性）。 12 有症状的脑转移、脊髓压迫症，或脑或软脑膜疾病的新证据。 13 左心室射血分数 （LVEF） 50%，进行多门电路影像扫描 （MUGA） 或超声波心动图 （ECHO）。 14 怀孕女性；哺乳期女性；不采用高效避孕方法或不同意在最后一剂试验性产品之后至少 3 个月内继续采用高效避孕方法的、具有潜在生育能力的男性和女性。 15 人类免疫缺陷病毒 （HIV） 或获得性免疫缺陷综合征 （AIDS） 相关疾病的测试结果呈阳性（没有临床怀疑时，无需测试）。 16 可能增加研究参与或试验性产品给药相关风险，或可能干扰研究结果解读，以及经研究者判断，会使受试者不适合参与这项研究的其它重度急性或慢性疾病或精神疾病或实验室异常。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:苹果酸舒尼替尼 用法用量:胶囊；规格12.5mg/25mg;口服，一天一次，每次37.5mg；连续用药，直到受试者发生疾病进展，或是由于不良事件无法耐受而退出。剂量根据方案要求可以递增到50mg/天，或是降低剂量25mg/天。 2 中文通用名:苹果酸舒尼替尼 用法用量:胶囊；规格12.5mg/25mg;口服，一天一次，每次37.5mg；连续用药，直到受试者发生疾病进展，或是由于不良事件无法耐受而退出。剂量根据方案要求可以递增到50mg/天，或是降低剂量25mg/天。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存期（PFS）。 最后一例受试者完成研究时。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存期还将根据RECIST 标准，通过独立放射学审查评估。 试验结束时。 有效性指标+安全性指标 2 评估肿瘤进展时间 （TTP），TTP定义为从招募开始至第一次客观肿瘤进展记录之间的时间。 试验结束时。 有效性指标+安全性指标 3 生存时间定义为从招募日期开始至死亡日期之间的时间。在没有死亡确认的情况下，将在已知受试者活着的最后一天删失生存时间。 试验结束时。 有效性指标+安全性指标 4 客观缓解 (OR) 是指从招募开始直到疾病进展期间记录的整体客观缓解。根据 RECIST 1.0 定义，如果某受试者维持完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 至少 4 周，通过重复肿瘤评估得到确认，该受试者将被视为达到 OR。否则，该受试者将被视为不符合 OR 标准。此外，肿瘤评估数据不充足的受试者（例如，无基线评估或无随访评估）将被视为不符合 OR 标准。 试验结束时。 有效性指标+安全性指标 5 缓解持续时间 (DR)定义为从后来确认的第一次客观肿瘤缓解（CR或PR）记录开始至第一次客观肿瘤进展或任何原因所致的死亡（以较先出现的时间为准）记录之间的时间。 试验结束时。 有效性指标+安全性指标 6 肿瘤缓解时间（Time to tumor response, TTR）定义为从招募日期开始至后来确认的第一次客观肿瘤缓解记录之间的时间。 试验结束时。 有效性指标+安全性指标 7 采用Choi疗效标准，评估ORR、DR和TTR。 试验结束时。 有效性指标+安全性指标 8 嗜铬素A有效率。 试验结束时。 有效性指标+安全性指标 9 患者报告结果 (Patient reported outcomes, PRO)，定义为采用自行填写的欧洲癌症研究和治疗组织 (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) 生活质量调查问卷 C30 (EORTC QLQ C30) 和 EORTC QLQ GI.NET21（附录 3），获得的健康相关生活质量。受试者将在第 1 天以及之后每 4 周研究药物给药或其它临床活动开展之前、在治疗结束、退出时，以及在治疗后28天时，在研究单位填写调查问卷。 试验结束时。 有效性指标+安全性指标 10 可溶性KIT分析的血浆样本将在活动日程表中所示的指定时间点于给药前采集。 试验结束时。 有效性指标+安全性指标 11 就所选定的安全性、生物标记物和疗效终点而言，舒尼替尼及其活性代谢物SU012662的观测到的和剂量校正的谷浓度、估计的药代动力学参数，例如，稳态曲线下面积 （AUC24）和口服清除率（CL除F），以及药代动力学药效学参数，例如观测到50%的最大舒尼替尼效应的舒尼替尼浓度（EC50）。 试验结束时。 有效性指标+安全性指标 12 不良事件的类型、发生率、严重程度（按照 3.0 版国家癌症研究所National Cancer Institute, NCI不良事件通用术语标准Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE分级）、时间、严重性和相关性，实验室异常，身体检查发现，生命体征，重量和 ECOG 体能状态。 试验结束时。 有效性指标+安全性指标

1	姓名	秦叔逵	学位	暂无	职称	主任医师
	电话	+8625 80864029	Email	qinsk81@163.com	邮政地址	江苏省南京市杨公井34标34号
	邮编	210002	单位名称	南京八一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	沈琳	中国	北京	北京
2	中国人民解放军第307医院	徐建明	中国	北京	北京
3	上海复旦大学附属肿瘤医院	虞先濬	中国	上海	上海
4	浙江省肿瘤医院	张沂平	中国	浙江	杭州
5	第三军医大学西南医院	梁后杰	中国	重庆	重庆
6	上海复旦大学附属中山医院	楼文晖	中国	上海	上海
7	中山大学第一附属医院	陈洁	中国	广东	广州
8	南京八一医院	秦叔逵	中国	江苏	南京
9	华西医院	毕锋	中国	四川	成都
10	Peter MacCallum Cancer Centre	Michael Michael	澳大利亚	Victoria	East Melbourne
11	Barwon Health - The Geelong Hospital	Mustafa Khasraw	澳大利亚	Victoria	Geelong
12	Cliniques universitaires Saint-Luc	Ivan Borbath	比利时	Bruxelles-Capitale, Région de	Bruxelles
13	Masarykuv onkologicky ustav	Jiri Tomasek	捷克共和国	Brno-město	Brno
14	Vseobecna fakultni nemocnice v Praze	Eva Sedlackova	捷克共和国	middle Bohemia	Praha 2
15	North Estonia Medical Centre	Olga Konovalova	爱沙尼亚	Tallinn	Tallinn
16	Bichat-Beaujon Service Inter Hospitalier De Cancerologie	Eric RAYMOND	法国	Clichy Cedex	Clichy Cedex
17	Hopital Saint-André	Denis SMITH	法国	Bordeaux Cedex	Bordeaux Cedex
18	Institut Paoli Calmettes [Service Pharmacie]	Jean-Luc Raoul	法国	Marseille Cedex	Marseille Cedex
19	Semmelweis Egyetem	Károly Rácz	匈牙利	Pest	Budapest
20	Tata Memorial Hospital	Shailesh Shrikhande	印度	Maharashtra	Mumbai
21	Istituto Europeo Di Oncologia	Nicola Fazio	意大利	Milano	Milano
22	Azienda Ospedaliera	Giacomo Cartenì	意大利	Napoli	Napoli
23	Kyushu University Hospital	Tetsuhide Ito	日本	Hukuoka	Fukuoka
24	National Cancer Center Hospital	Chigusa Morizane	日本	Tokyo	Chuo-ku
25	Universitair Medisch Centrum	G.E. De Vries	荷兰	Groningen	Groningen
26	Oslo universitetssykehus Riksh	Espen Thiis-Evensen	挪威	Oslo	Oslo
27	Centrum Onkologii Instytut im. M. Sklodowskiej-Curie	Zbigniew Nowecki	波兰	Warszawa	Warszawa
28	Instituto Português de Oncologia de Lisboa	Margarida Brito	葡萄牙	Lisboa	Lisboa
29	Comisia Nationala de Etica pentru Studiul Clinic al Medicame	Adina-Emilia Croitoru	罗马尼亚	Bucuresti	Bucuresti
30	Institutul Clinic Fundeni	Adina-Emilia Croitoru	罗马尼亚	Bucuresti	Bucuresti
31	Centrul Medical MED-AS 2003	Adina-Emilia Croitoru	罗马尼亚	Bucuresti	Bucuresti
32	Centrul Medical Unirea	Adina-Emilia Croitoru	罗马尼亚	Bucuresti	Bucuresti
33	Spitalul Clinic Judetean de Urgenta Craiova	Michael Schenker	罗马尼亚	Craiova	Craiova
34	Oncolab	Michael Schenker	罗马尼亚	Dolj	Craiova
35	Comisia Nationala de Etica pentru Studiul Clinic al Medicame	Michael Schenker	罗马尼亚	Bucuresti	Bucuresti
36	Centrul Medical Unirea	Michael Schenker	罗马尼亚	Bucuresti	Bucuresti
37	SPAD Imaging International	Michael Schenker	罗马尼亚	Craiova	Craiova
38	Pan Med	Michael Schenker	罗马尼亚	Craiova	Craiova
39	University of Witwatersrand [Medical Oncology]	Paul Ruff	南非	Gauteng	Johannesburg
40	Hospital Universitario Madrid Sanchinarro - Centro Integral	Manuel Hidalgo Medina	西班牙	Madrid	Madrid
41	M.D. Anderson Cancer Center	Sara Encinas Garcia	西班牙	Madrid	Madrid
42	University of California, Irvine Medical Center	Tara Seery	美国	California	Orange
43	University of California, Irvine IRB #1 - Biomedical	Tara Seery	美国	California	Irvine
44	Dana-Farber Cancer Institute	Matthew Kulke	美国	Massachusetts	Boston
45	Dana- Farber / Harvard Cancer Center	Matthew Kulke	美国	Massachusetts	Boston
46	Massachusetts General Hospital	Matthew Kulke	美国	Massachusetts	Boston
47	Columbia University Medical Center	Robert Fine	美国	New York	New York
48	Columbia U, CUMC IRB #1	Robert Fine	美国	New York	New York
49	Henry Ford Health System	Gazala Khan	美国	Michigan	Detroit
50	Henry Ford Hlth System IRB #1	Gazala Khan	美国	Michigan	Detroit
51	Guthrie Clinic Ltd	Bradley Lash	美国	Pennsylvania	Sayre

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	浙江省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2014-03-26
2	军事医院科学院附属医院药物临床试验伦理委员会	同意	2014-03-31
3	中国人民解放军第八一医院伦理委员会	同意	2014-03-31
4	复旦大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2014-06-03
5	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2014-08-28
6	北京肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2014-10-29

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 25 ； 国际: 80 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 31  ； 国际: 106 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：2012-06-06；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；