上海LCZ696片III期临床试验-LCZ696治疗射血分数保留的心力衰竭的研究

登记号	CTR20150051	试验状态	已完成
申请人联系人	诺华医学热线（临床登记）	首次公示信息日期	2015-02-13
申请人名称	Novartis Pharma AG/ Novartis Pharma Stein AG/ 北京诺华制药有限公司

登记号	CTR20150051
相关登记号	CTR20131676,CTR20131658
药物名称	LCZ696片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	慢性心力衰竭
试验专业题目	评估LCZ696治疗射血分数保留的心衰患者的发病率和死亡率的有效性和安全性的多中心随机双盲对照研究
试验通俗题目	LCZ696治疗射血分数保留的心力衰竭的研究
试验方案编号	CLCZ696D2301 版本号03	方案最新版本号	V03
版本日期:	2015-12-04	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	诺华医学热线（临床登记）	联系人座机	400-6213132	联系人手机号
联系人Email	clinicaltrial.cn@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区针织路23号楼5层	联系人邮编	100004

在射血分数保留的心力衰竭患者中比较LCZ696与缬沙坦相比降低心血管死亡和总的心衰住院的复合终点发生率的疗效。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	50岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在进行任何评估之前必须获得书面知情同意书。 2 年龄≥50岁的男性或女性患者。 3 在筛选期，或者在访视1之前6个月之内超声心动图（超声）检查提示LVEF≥45%（任何当地的LVEF检查结果，只允许采用超声心动图进行检查）。 4 HF症状需要使用利尿剂在访视1之前治疗至少30天。 5 在访视1时具有HF症状（NYHA分级II-IV级）。 6 患有结构性心脏病，证据为以下至少一个超声心动图异常（任何在筛选期或访视1之前6个月之内当地进行的检查）：a.左心房（LA）增大，定义为至少下列一种情况：LA横径（直径）≥3.8cm或LA长径≥5.0cm或LA面积≥20cm2或LA容积≥55mL或LA容积指数≥29mL/m^2。b.左心室肥厚（LVH），定义为室间隔厚度或左室后壁厚度≥1.1cm。 7 患者需至少具有下列一种情况：a.访视1之前9个月之内曾因HF住院（定义为HF是住院的主要原因），并且访视1的ECG证明没有AF的患者，NT-proBNP>200pg/ml，而有AF的患者，NT-proBNP>600pg/ml，或者b.访视1的ECG证明没有AF的患者，NT-proBNP>300pg/mL，或者存在AF的患者：NT-proBNP>900pg/mL）。
排除标准	1 任何LVEF既往检测值小于40%。 2 在访视1之前3个月之内发生急性冠脉综合征（包括MI）、心脏手术、其他重大CV手术或紧急经皮冠状动脉介入（PCI）治疗，或者在访视1之前30天之内接受择期PCI治疗。 3 在访视1之前6个月之内发生过可能导致LVEF降低的临床事件（例如MI、冠状动脉旁路移植术（CABG）），除非在该事件后进行的超声心动图检查确认LVEF≥45%。 4 目前患有急性失代偿性HF，需要强化利尿剂、血管扩张剂和/或正性肌力药治疗的患者。 5 需要采用2种或2种以上下列药物治疗的患者：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），血管紧张素受体阻滞剂（ARB）或肾素抑制剂。 6 具有对任何研究药物或相似化学类别药物的过敏史。 7 已知具有血管性水肿病史的患者。 8 根据研究者的判断，有可以解释患者HF症状（即呼吸困难、疲劳）的可能的替代诊断，例如严重的肺部疾病（包括原发性肺动脉高压）、贫血或肥胖。特别是，排除具有下列情况的患者：a.重症慢性阻塞性肺病（COPD）（即需要家庭氧疗，长期雾化治疗，长期口服类固醇药物治疗或在12个月之内因肺功能失代偿而住院）或b.血红蛋白（Hgb）40kg/m^2 9 在入选时或者在入选前30天内或5个药物半衰期之内（以时间较长者为准），使用其他研究药物。 10 患者具有任何下列情况：a.在访视1时收缩压（SBP）≥180mmHg，或b.访视1时SBP>150mmHg但 11 患者具有扩张型心肌病包括围产期心肌病、化疗诱导的心肌病或病毒性心肌炎病史。 12 具有右心衰的证据，但缺乏左心结构性心脏病的证据。 13 已知患有心包缩窄、遗传性肥厚型心肌病或浸润性心肌病。 14 患有可能为患者心力衰竭的症状和体征的病因的有临床意义的先天性心脏病。 15 根据研究者的判断，患有影响血流动力学的瓣膜性心脏病。 16 在访视1之前3个月之内发生过卒中、短暂性脑缺血性发作、接受过颈动脉手术或颈动脉血管成形术。 17 患有可能在试验期间需要手术或经皮介入术治疗的冠状动脉或颈动脉疾病或瓣膜性心脏病。 18 患有致命的或未控制的心律失常，包括有症状的或持续的室性心动过速和静息心室率>110次每分钟（bpm）的房颤或房扑。 19 患者装有心脏再同步化治疗（CRT）装置。 20 患者先前接受过重要器官移植术或有意接受移植（即，位于待移植名单上）。 21 根据研究者的判断，具有任何手术或医学情况，使得参与研究可能将患者置于较大风险，或可能令患者不能遵循研究要求或完成研究。 22 可能显著改变研究药物的吸收、分布、代谢或排泄的任何手术或医学状况，包括但不限于任何下列情况：最近5年内具有胰腺损伤、胰腺炎病史或具有胰腺功能受损/损伤的证据。 23 根据任何以下一种指标，证实患有肝病：访视1时SGOT（AST）或SGPT（ALT）值超过3×正常范围上限（ULN），胆红素>1.5mg/dl。 24 患者具有任何以下一种情况：a.在访视1时，根据肾脏病膳食改良试验（MDRD）公式的计算，eGFR35%（相比于访视1） 25 存在已知显著影响功能的双侧肾动脉狭窄。 26 患者具有任何以下一种情况：a.在访视1时，血清钾>5.2mmol/L（mEq/L）。b .在访视103或访视199/201时，血清钾>5.4mmol/L（mEq/L）。 27 具有任何预期寿命 28 具有对医学方案不依从史以及被认为潜在不可靠的患者。 29 在近12个月之内具有毒品或酒精滥用史或滥用的证据。 30 直接参与本方案执行者。 31 在近5年之内具有任何器官系统的恶性肿瘤病史（不包括局部的皮肤基底或鳞状细胞癌或局部的前列腺癌），不论是否经过治疗，也不论是否具有局部复发或转移的证据。 32 妊娠或正在哺乳的女性；其中妊娠定义为受孕后直到怀孕终止的女性状态，并经人绒毛膜促性腺激素（hCG）实验室检查的阳性结果确认。 33 具有生育能力的女性，定义为所有生理上能够妊娠的女性，除非她们在给药期间以及停用研究药物后7天之内使用高效的避孕方法。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:LCZ696片 用法用量:片剂；规格200mg；口服，一天两次，每次200mg；用药时程：连续用药至试验结束。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:通用名：缬沙坦胶囊；英文名：Valsartancapsules；商品名：代文 用法用量:片剂；规格160mg；口服，一天两次，每次160mg；用药时程：连续用药至试验结束。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 主要复合终点事件的累积数量，主要复合终点事件即（总的）HF住院和CV死亡的复合事件 全部随访时间 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 CV死亡、总的HF住院、总的非致死性卒中和总的非致死性MI的扩展的复合终点事件的累积数量 全部随访时间 有效性指标 2 NYHA分级从基线到第8个月的变化 8月 有效性指标 3 至新发AF的时间 全部随访时间 有效性指标 4 至全因死亡的时间 全部随访时间 有效性指标 5 在8个月时HF症状和体力限制方面临床总评分的变化。（第1、第3条次要终点指标降级为探索性指标） 8月 有效性指标 6 至首次出现肾脏复合终点的时间。 全部随访时间 有效性指标

1	姓名	周京敏	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13601954136	Email	Zhou.jingmin@zs-hospital.sh.cn	邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区枫林路180号9号楼3楼
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属中山医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属中山医院	周京敏	中国	上海	上海
2	上海市东方医院	刘学波	中国	上海	上海
3	上海市徐汇区中心医院	缪培智	中国	上海	上海
4	中日友好医院	柯元南	中国	北京	北京
5	北京大学人民医院	孙宁玲	中国	北京	北京
6	北京阜外心血管病医院	张健	中国	北京	北京
7	首都医科大学附属北京安贞医院	刘晓慧	中国	北京	北京
8	中国人民解放军总医院	陈韵岱	中国	北京	北京
9	北京协和医院	严晓伟	中国	北京	北京
10	广东省人民医院	陈纪言	中国	广东	广州
11	南方医院	许顶立	中国	广东	广州
12	中山大学附属第一医院	董吁钢	中国	广东	广州
13	山东大学齐鲁医院	季晓平	中国	山东	济南
14	天津市人民医院	姚朱华	中国	天津	天津
15	吉林大学第一医院	郑扬	中国	吉林	长春
16	吉林市中心医院	唐怀宇	中国	吉林	吉林市
17	辽宁省人民医院	李占全	中国	辽宁	沈阳
18	哈尔滨医科大学附属第一医院	李为民	中国	黑龙江	哈尔滨
19	苏州大学附属第一医院	蒋廷波	中国	江苏	苏州
20	浙江医院	严静	中国	浙江	杭州
21	无锡市第二人民医院	徐欣	中国	江苏	无锡
22	东南大学附属中大医院	马根山	中国	江苏	南京
23	四川大学华西医院	陈晓平	中国	四川	成都
24	南京医科大学第一附属医院（河西分院）	李殿富	中国	江苏	南京
25	上海市同济医院	许嘉鸿	中国	上海	上海
26	上海交通大学医学院附属瑞金医院	张瑞岩	中国	上海	上海
27	重庆医科大学附属第二医院	殷跃辉	中国	重庆	重庆
28	西安交通大学医学院第一附属医院	袁祖贻	中国	陕西	西安
29	第四军医大学第一附属医院（西京医院）	陶凌	中国	陕西	西安
30	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	傅国盛	中国	浙江	杭州
31	南昌大学第二附属医院	苏海	中国	江西	南昌
32	中南大学湘雅三医院	杨侃	中国	湖南	长沙
33	北京大学第一医院	丁文惠	中国	北京	北京
34	上海市第一人民医院	刘少稳	中国	上海	上海
35	哈尔滨医科大学附属第二医院	于波	中国	黑龙江	哈尔滨
36	广西壮族自治区人民医院	刘伶	中国	广西	南宁
37	华中科技大学同济医学院附属协和医院	廖玉华	中国	湖北	武汉
38	北京大学第三附属医院	高炜	中国	北京	北京
39	第三军医大学附属新桥医院	黄岚	中国	重庆	重庆
40	中国医科大学附属盛京医院	孙志军	中国	辽宁	沈阳
41	南京医科大学第一附属医院	孔祥清	中国	江苏	南京
42	浙江大学医学院附属第二医院	王建安	中国	浙江	杭州
43	北京大学第三医院	高炜	中国	北京	北京
44	新疆医科大学第一附属医院	艾丽曼	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
45	Medical University of South Carolina	Novartis Pharmaceuticals	美国	South Carolin	Charleston

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2014-12-04
2	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2015-08-10
3	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2016-04-18

已完成

目标入组人数	国内: 400 ； 国际: 4300 ；
已入组人数	国内: 265 ； 国际: 4822 ；
实际入组总人数	国内: 265  ； 国际: 4822 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2015-03-27；     国际：2014-07-18；
第一例受试者入组日期	国内：2015-05-27；     国际：2014-08-26；
试验完成日期	国内：2019-05-24；     国际：2019-05-31；