北京重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液其他临床试验-比较HLX01和美罗华在类风湿关节炎受试者药代动力学的I/II期临床研究

登记号	CTR20150727	试验状态	已完成
申请人联系人	刘茵	首次公示信息日期	2015-12-01
申请人名称	上海复宏汉霖生物技术有限公司

登记号	CTR20150727
相关登记号	CTR20140400；CTR20140764；CTR20150583
药物名称	重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	类风湿关节炎
试验专业题目	在类风湿关节炎受试者中评估HLX01和美罗华的药代动力学、药效动力学、安全性和疗效的随机、双盲、I/II期临床研究
试验通俗题目	比较HLX01和美罗华在类风湿关节炎受试者药代动力学的I/II期临床研究
试验方案编号	HLX01-RA01；4.0	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	刘茵	联系人座机	021-33395868	联系人手机号	暂无
联系人Email	Yin_Liu@helius.com	联系人邮政地址	上海市宜山路1289号C楼4层	联系人邮编	200233

主要研究目的： 在中国活动性类风湿关节炎受试者中评估HLX01（重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液）1000 mg和美罗华1000 mg的药代动力学（PK）指标，进行PK比对研究。 次要研究目的： 在中国活动性类风湿关节炎受试者中：评估HLX01的安全性，评估HLX01的药效动力学（PD）指标 探索性研究目的：在中国活动性类风湿关节炎受试者中评估HLX01的疗效

试验分类	药代动力学/药效动力学试验	试验分期	其他	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 65岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 1.必须提供书面知情同意，愿意并能够依从研究方案（如，能理解并完成调查问卷、遵照访视计划、使用药物）。 2 2.18岁≤年龄≤65岁，性别不限；根据1987美国风湿病学会（ACR）分级标准，受试者确诊为中度或重度活动性类风湿关节炎且在筛选访视时病程至少6个月，在筛选访视时DAS28-CRP>3.2，在筛选及基线访视时至少有6个肿胀关节（基于66个关节）和6个压痛关节（基于68个关节；如果同一关节伴有肿胀和压痛，则此关节同时纳入肿胀关节和压痛关节计数）。 3 3.正在接受下列类风湿关节炎治疗： a.t在开始接受研究药物（第1天）之前正在接受并耐受口服或注射给药的甲氨蝶呤10 25 mg/周至少12周且至少剂量稳定4周，并对传统改善病情抗风湿药物（DMARDs）治疗应答不全。 b.t受试者愿意并将在整个研究过程中接受口服叶酸治疗（至少5 mg/周或根据医疗实践确定的剂量）或等效药物（甲氨蝶呤治疗所必须的合并用药）。 c.t生物制剂：依那西普和阿那白滞素需在研究治疗开始（第1天）前至少4周停药；托珠单抗需在研究治疗开始（第1天）前至少12周停药；其他生物制剂需在研究治疗开始（第1天）前3个月或5个半衰期（时间限定以较长者为准）停药。 4 3.正在接受下列类风湿关节炎治疗：d.tDMARDs：来氟米特需在研究治疗开始（第1天）前至少8周停药，但如果已接受标准的消胆胺洗脱治疗11天，则需在研究治疗开始（第1天）前至少2周停药；受试者可以接受口服剂量低于400 mg/天的羟化氯喹或者低于250 mg/天的氯喹，但剂量需在研究治疗开始（第1天）前至少稳定12周且在24周治疗评估期需保持稳定剂量；其他DMARDs需在研究治疗开始（第1天）前至少4周停药。 e.t如果正在接受雷公藤治疗，则剂量需在研究治疗开始（第1天）前至少稳定12周，且在24周治疗评估期保持稳定剂量。 f.t如果正在接受口服糖皮质激素治疗，则剂量不得超过泼尼松龙10 mg/日（或等效剂量的其他糖皮质激素），且在研究治疗开始（第1天）前剂量稳定至少4周并在24周治疗评估期保持剂量稳定。 g.t在研究治疗开始（第1天）前6周内和24周治疗评估期中，均不允许接受关节内或注射给药的糖皮质激素治疗，研究药物开始输注前30分钟内静脉给与的预防用药（甲强龙100 mg）除外。 h.t任何非甾体消炎药（NSAIDs）必须在研究治疗开始（第1天）前剂量稳定至少2周且在24周治疗评估期保持剂量稳定。 i.t在研究治疗开始（第1天）前4周内开始服用的维生素、矿物质和膳食补充剂，营养保健品，或接受的草药、传统疗法及阿育吠陀疗法需停止，但是如果服用或接受治疗已超过4周，且未发现这些补充剂或疗法有任何的毒副作用，则可以在整个研究中持续使用。应尽量确认这些配方和使用方法并予以记录。 5 4.具有生育功能*的女性受试者须同意在研究过程中及末次给药后的12个月内采取适当的避孕措施（例如激素类避孕药、避孕贴、宫内节育器、物理避孕）。 注：*无生育功能是指已绝经至少2年或者已接受子宫全切除术、双侧输卵管结扎术或双侧输卵管切除术和/或双侧卵巢切除术，或患有先天性不孕的女性受试者。 6 5.男性受试者的配偶或伴侣为有生育功能的女性，男性受试者也必须同意在研究过程中及末次给药后的12个月内采取适当的避孕措施，且在这期间男性受试者不会捐献精子。
排除标准	1 ACR功能分级为IV级或长期卧床/久坐轮椅者。 2 既往病史或现病史中有原发性或继发性免疫缺陷，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史和HIV检测结果阳性受试者。 3 活动性结核感染者（如胸部X线检查提示活动性结核；对曾使用过TNF-α拮抗剂的受试者需加做QUANTIFERON？-TB GOLD检查，如阳性需排除）。 4 患有中度充血性心力衰竭（纽约心脏学会III级或IV级）。 5 患有间质性肺病（轻度除外）的受试者。 6 有鼠蛋白过敏史或抗体过敏史的受试者。 7 有恶性肿瘤病史，包括实体瘤、血液肿瘤、原位癌，但是在筛选访视前至少12个月内已切除且治愈的基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、宫颈不典型增生或I级原位宫颈癌的受试者可以入组。 8 在筛选访视前12周内接受活疫苗/减毒疫苗的受试者或已知将在24周治疗评估期间会接受活疫苗/减毒疫苗的受试者。 9 任何被研究者判断为可能给受试者带来无法接受的风险的疾病或治疗（包括生物治疗）。 10 怀孕或者哺乳期女性受试者，或计划在研究期间或末次给药后12个月内怀孕或哺乳的受试者。 11 既往或目前患有类风湿关节炎以外的炎性关节疾病（例如痛风、反应性关节炎、牛皮癣性关节炎、血清阴性脊柱关节病、莱姆病等），或其他全身性自身免疫性疾病（例如系统性红斑狼疮、炎性肠病、肺纤维化、Feltys综合征、硬皮病、炎性肌病、混合性结缔组织病、或其他重叠综合征）。继发性干燥综合症、糖尿病和甲状腺炎不视为应除外的疾病，如有其他合并的自身免疫性疾病需与医学监查员确认是否可以入组。 12 存在严重的控制不佳的伴随疾病，例如（但不限于）神经系统、肾、肝、内分泌或胃肠道疾病，糖尿病或高血压，并且经研究者判断可能会妨碍受试者加入本研究。 13 丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性。 14 梅毒螺旋体（Treponema pallidum，TP）抗体阳性。 15 乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，或外周血乙肝病毒脱氧核糖核酸（DNA）检测≥1×103拷贝数/ml者。 16 患有任何活动性感染疾病（甲床真菌感染除外），或筛选访视前4周内发生任何需要住院或静脉抗感染治疗的重大感染；或筛选访视前2周内接受口服抗感染药治疗的受试者。 17 筛选访视前52周内深部间隙/组织感染史（例如筋膜炎、脓肿、骨髓炎）。 18 经研究者判断，近2年内有严重感染或机会性感染病史。 19 有慢性感染史（如慢性肾盂肾炎、支气管扩张或骨髓炎）。 20 患有任何可能影响本研究任意疗效评估的先天性或获得性神经系统疾病、血管疾病或系统性疾病，尤其是关节疼痛和肿胀（例如帕金森病、脑瘫、糖尿病性神经病变）。 21 筛选访视前52周内有酗酒、药物滥用史或正在酗酒、滥用药物（由研究者判断）。 22 筛选访视前3个月或5个半衰期内（以两者中较长者为准）接受过整合素αV抗体或细胞耗竭疗法的受试者。 23 对注射用糖皮质激素不耐受或患有糖皮质激素禁忌症的受试者。 24 实验室检查：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）>2倍正常范围上限；或血红蛋白 25 筛选访视前参加过任何临床研究（在12周内或在其使用的研究药物的5个半衰期内；以两者中较长者为准）的受试者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:HLX01注射液 用法用量:注射液；规格100mg/10ml/瓶；静脉注射，单剂量1000mg，在第1天和第15天进行静脉滴注
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:利妥昔单抗注射液；RituximabIngection;美罗华 用法用量:注射液；规格100mg/10ml/瓶；静脉注射，单剂量1000mg，在第1天和第15天进行静脉滴注

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 从0时至无限时浓度-时间曲线下面积[AUC(0-inf)；μg.h/mL] 包括第一，第二次用药 安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 从第15天第二次输注至特定时间t时的浓度-时间曲线下面积[AUC(15-t)] 第二次输注后 安全性指标 2 峰浓度Cmax(0-14) 首次输注后，第二次输注后 安全性指标 3 从0时至第336小时浓度-时间曲线下面积AUC(0-14) 首次输注后 安全性指标 4 达峰时间（Tmax） 首次输注后，第二次输注后 安全性指标 5 清除相半衰期（t1/2） 第二次输注后 安全性指标 6 清除相末端分布容积（Vz） 第二次输注后 安全性指标 7 终末速率常数（λz） 第二次输注后 安全性指标 8 平均驻留时间[MRT） 第二次输注后 安全性指标 9 血浆清除率(CL） 第二次输注后 安全性指标 10 谷浓度（Cmin） 第二次输注前 安全性指标 11 CRP和ESR；类风湿因子；抗环瓜氨酸合成蛋白抗体；B细胞（CD19+）绝对计数 研究药物输注前，研究第12周和第24周 有效性指标 12 外周血液中表达CD20+和CD22+的B细胞（CD19+）绝对计数 研究药物输注前，研究第24小时、第1周、第4周、第12周和第24周 有效性指标 13 达到ACR20缓解标准（定义为较基线SJC和TJC数目改善超过20%，且疾病活动度五项量度标准[HAQ-DI、PtAAP-VAS、PtGADA VAS、PhGADA VAS和急性期反应物（CRP）]中有三项较基线改善超过20%）的受试者比例 第24周 有效性指标 14 达到ACR50缓解标准（定义为较基线SJC和TJC数目改善超过50%，且疾病活动度五项量度标准[HAQ-DI、PtAAP-VAS、PtGADA VAS、PhGADA VAS和急性期反应物（CRP）]中有三项较基线改善超过50%）的受试者比例 第24周 有效性指标 15 达到ACR70缓解标准（定义为较基线SJC和TJC数目改善超过70%，且疾病活动度五项量度标准[HAQ-DI、PtAAP-VAS、PtGADA VAS、PhGADA VAS和急性期反应物（CRP）]中有三项较基线改善超过70%）的受试者比例 第24周 有效性指标 16 基于C-反应蛋白的28关节疾病活动性评分（DAS28 CRP）较基线的改变 第24周 有效性指标

1	姓名	曾小峰，学士	学位	暂无	职称	教授
	电话	010-8806-8973	Email	xiaofeng.zeng@cstar.org.cn	邮政地址	北京市西城区大木仓胡同41号中楼2层202;
	邮编	100032	单位名称	北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京协和医院	曾小峰/胡蓓	中国	北京	北京
2	天津医科大学总医院	魏蔚	中国	天津	天津
3	吉林大学第一医院	姜振宇	中国	吉林	长春
4	北京大学第一医院	张卓莉	中国	北京	北京
5	昆明医科大学第一附属医院	徐健	中国	云南	昆明
6	北京中日友好医院	卢昕	中国	北京	北京
7	中南大学湘雅医院	左晓霞	中国	湖南	长沙
8	内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院	王永福	中国	内蒙古	包头
9	卫生部北京医院	黄慈波	中国	北京	北京
10	山西医科大学第一医院	刘秀梅	中国	山西	太原
11	西安交通大学附属第一医院	何岚	中国	陕西	西安
12	北京大学第三医院	姚中强	中国	北京	北京
13	广东省人民医院	张晓	中国	广东	广州

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	修改后同意	2015-09-16
2	天津医科大学总医院药物临床试验伦理委员会	同意	2015-09-30
3	株洲市中心医院	同意	2015-10-10
4	昆明医科大学附属第一医院	同意	2015-10-13
5	吉林大学第一医院伦理委员会	同意	2015-10-29
6	北京大学第一医院伦理委员会	同意	2015-11-04
7	北京中日友好医院	同意	2015-11-05
8	中南大学湘雅医院	修改后同意	2015-11-11
9	内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院	同意	2015-12-02
10	广东省人民医院	同意	2015-12-28
11	北京医院	同意	2016-03-30
12	北京大学第三医院	同意	2016-04-07
13	山西医科大学第一医院	同意	2016-04-26
14	西安交通大学第一附属医院	同意	2016-04-27

已完成

目标入组人数	国内: 194 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 0  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2016-03-29；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2018-06-05；