北京AZD929140mg米黄色薄膜包衣片III期临床试验-评价AZD9291的疗效和安全性研究

登记号	CTR20160322	试验状态	进行中
申请人联系人	雷婷婷	首次公示信息日期	2017-04-05
申请人名称	AstraZeneca AB/ 阿斯利康投资（中国）有限公司

登记号	CTR20160322
相关登记号	CTR20160311,
药物名称	AZD9291 40mg 米黄色薄膜包衣片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	原发性非鳞状非小细胞肺癌
试验专业题目	表皮生长因子受体突变阳性IB-IIIA期非小细胞肺癌患者中比较AZD9291 与安慰剂疗效和安全性的III期、双盲、随机、多中心研究
试验通俗题目	评价AZD9291的疗效和安全性研究
试验方案编号	D5164C00001版本2.0	方案最新版本号	中国2.0
版本日期:	2019-08-20	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	雷婷婷	联系人座机	010-58326500	联系人手机号	18610051325
联系人Email	jenny.lei@astrazeneca.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区建国门外大街8号IFC大厦22层	联系人邮编	100022

主要目的：根据无病生存期（DFS）评估AZD9291 与安慰剂相比的疗效。 次要目的：进一步评估AZD9291 与安慰剂相比的疗效；评估AZD9291 与安慰剂相比对健康相关生活质量（HRQoL）的影响；描述AZD9291 及其代谢产物（AZ5104 和AZ7550）的药代动力学（PK）。 安全性目的：评估AZD9291 与安慰剂相比的安全性和耐受性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在开展与研究有关的任何检查、采样、分析之前，已取得受试者的书面知情同意。 2 男性或女性，年龄不小于18岁。日本/台湾患者年龄须满20岁 3 组织学确诊原发性非小细胞肺癌（NSCLC），且组织学主要是非鳞状细胞。 4 必须在被视为标准治疗的手术前进行脑部MRI或CT扫描。对于手术前没有进行的患者，如果随机化前进行适当的影像学检查（即脑部MRI或CT），仍然可以入组。 5 术后患者的病理分期必须为IB、II或IIIA期。将根据肺癌TNM分期系统（第7版）进行分期。 6 中心实验室确认肿瘤携带已知与 EGFR-TKI 敏感性有关的2种常见 EGFR 突变之一（Ex19del，L858R），伴或不伴其他EGFR突变，包括 T790M。 7 必须经手术完全切除原发性NSCLC。手术结束时必须清除所有大体病变。所有手术切缘必须肿瘤阴性。可以通过开放性手术或胸腔镜下（VATS）完成切除。 8 随机分组时从手术和标准术后治疗（如适用）中完全恢复。不能在手术后4周内开始治疗。对于没有接受辅助化疗的患者，手术与随机分组之间不能超过10周；对于接受辅助化疗的患者，手术与随机分组之间不能超过26周。n- 任何手术后必须达到术后伤口完全愈合n- 对于接受术后含铂辅助化疗的患者，从化疗最后一次给药到随机化日期至少间隔2周（但不超过10周）（更多指导见第7.7.1节）。n- 开始研究治疗时，患者必须已经从既往治疗导致的所有大于CTCAE 1级的毒性中恢复，除了脱发和2级既往含铂治疗相关神经病变。 9 世界卫生组织体能状态 0-1 10 女性患者应该采取充分有效的避孕措施，不得哺乳，并且在研究药物第一次给药前妊娠试验阴性；或者女性患者在筛选时必须满足以下标准之一以证明没有生育能力：n- 绝经后，定义为年龄大于50岁，且停止所有外源性激素治疗后至少12个月无月经。？ - 对于年龄小于50岁的女性，如果停止外源性激素治疗后12个月或更长时间无月经，且黄体生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）水平在机构的绝经后范围内，则视为绝经后。n- 有文件记录的不可逆的绝育手术，包括子宫切除，双侧卵巢切除或双侧输卵管切除，但不包括输卵管结扎。n男性患者应愿意采取屏障避孕，即避孕套。 11 患者可以选择参加遗传学研究，但必须提供遗传学研究知情同意书。n如果患者拒绝参加任何自愿的探索性研究和/或研究的遗传学部分，患者不会受到惩罚或利益受损，并且他/她不会从研究的其他部分排除。
排除标准	1 之前在本研究中进行随机分组和治疗 2 接受以下治疗：n-因当前肺癌接受术前或术后或已计划的放射治疗n-术前（新辅助）含铂或其他化疗n-除了标准含铂两药术后辅助化疗以外，因NSCLC接受任何既往抗癌治疗，包括研究性治疗n-既往新辅助或辅助 EGFR-TKI 治疗n-研究药物首次给药前的 4 周内，曾行重大手术（包括原发性肿瘤手术，不包括血管通路建立操作）n-患者当前正在使用（或无法在研究治疗第一次给药前停止使用）已知为CYP3A4强诱导剂（至少 3周前）的药物或草药补充剂n-在化合物的五个半衰期内接受研究性药物或任何相关药物的治疗（如果已知）。 3 只接受肺段切除或楔形切除的患者 4 其他恶性疾病史，除了：充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌，根治的原位癌，或根治的其他实体瘤，治疗结束后>5年没有疾病的证据，且治疗医生认为之前的恶性疾病没有显著的复发风险。 5 开始研究治疗时，患者未从既往治疗导致的所有大于CTCAE1级的毒性中恢复，除了脱发和2级既往含铂治疗相关神经病变。 6 重度或未控制全身疾病的证据，包括研究者认为不利于患者参加试验或影响方案依从性的未控制高血压和活动性出血体质；或活动性感染，包括乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒（HIV）。活动性感染包括因感染接受静脉内治疗的患者；活动性乙型肝炎病毒感染至少包括血清学评估显示乙型肝炎表面抗原阳性（HbsAg 阳性）的所有患者。不要求慢性疾病的筛查。 7 难治性恶心和呕吐，慢性胃肠道疾病，患者不能吞咽药品制剂，或既往进行过可能影响AZD9291的充分吸收的重大肠道切除。 8 以下任何心脏标准：n-3次ECG获得平均静息校正QT间期（QTc）>470 msec，采用筛选门诊ECG仪器获得的QTcF值。n-静息ECG的心律、传导或形态发生任何临床上重要的异常，如完全左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞n-增加QTc延长风险或心律失常事件风险的任何因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史，或一级亲属40岁以下不明原因猝死，或已知延长QT间期的任何合并用药。 9 既往ILD史，药物诱导的ILD，需要类固醇治疗的放射性肺炎或任何临床活动性ILD的证据。 10 以下任何实验室值表明骨髓储备或器官功能不足。n-绝对中性粒细胞计数2.5×正常上限（ULN）n-天冬氨酸转氨酶（AST）>2.5×ULN- 总胆红素>1.5×ULN或有吉尔伯特综合征（非结合高胆红素血症）记录时>3×ULNn-肌酐>1.5×ULN，同时肌酐清除率1.5×ULN时确认肌酐清除率。 11 哺乳女性 12 曾经对AZD9291的活性或非活性辅料或与AZD9291化学结构相似或分类相似的药物发生超敏反应 13 如果患者不能遵循研究程序、限制和要求，研究者认为患者不得参加研究 14 参与研究的计划和/或进行（适用于阿斯利康员工和/或研究中心工作人员）

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:AZD929140mg米黄色薄膜包衣片 用法用量:片剂；规格40mg;口服，一天一次,不晚于随机化后两天内.最大治疗持续时间为3年,减量后剂量 2 中文通用名:AZD929140mg米黄色薄膜包衣片 用法用量:片剂；规格40mg;口服，一天一次,不晚于随机化后两天内.最大治疗持续时间为3年,减量后剂量 3 中文通用名:AZD929180mg米黄色薄膜包衣片 用法用量:片剂；规格80mg;口服，一天一次,不晚于随机化后两天内.最大治疗持续时间为3年,起始剂量 4 中文通用名:AZD929180mg米黄色薄膜包衣片 用法用量:片剂；规格80mg;口服，一天一次,不晚于随机化后两天内.最大治疗持续时间为3年,起始剂量
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂-对应AZD929140mg 用法用量:片剂；规格40mg;口服，一天一次,不晚于随机化后两天内.最大治疗持续时间为3年,减量后剂量 2 中文通用名:安慰剂-对应AZD929180mg 用法用量:片剂；规格80mg;口服，一天一次,不晚于随机化后两天内.最大治疗持续时间为3年,起始剂量

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无病生存期是本研究的主要终点，定义为从随机化日期到疾病复发或无疾病复发任何n原因死亡的日期。疾病复发定义为经研究中心评估的CT或MRI扫描显示疾病复发的证n据和/或活检提示病理诊断。 假设28 个月非线性招募，预计在第一例患者随机入组研究后68-70 个月左右达到247 例DFS 事件。如果DFS 结果在5%（双侧）α 水平有统计学意义，将在总体人群中检验DFS。 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期，定义为从随机化到死亡（任何原因）日期或最后一次知悉患者存活日期的时n间。 随机化后，将在5年内每24周对患者进行生存随访，此后每年进行，直至研究关闭。 有效性指标+安全性指标

1	姓名	王洁	学位	医学博士	职称	教授
	电话	010-88787471	Email	wangjiayu8778@sina.com	邮政地址	北京市-北京市-朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院t	王洁t	中国	北京市	北京市
2	浙江大学医学院附属第二医院	黄建瑾	中国	浙江省	杭州市
3	苏北人民医院	汪步海	中国	江苏省	南通市
4	中山大学附属肿瘤医院	张力	中国	广东省	广州市
5	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
6	复旦大学附属中山医院	王群	中国	上海市	上海市
7	大连医科大学附属第二医院	张阳	中国	辽宁省	大连市
8	广西壮族自治区人民医院	蒿艳蓉	中国	广西壮族自治区	南宁市
9	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
10	浙江大学附属第一医院	胡坚	中国	浙江省	杭州市
11	江苏省人民医院	束永前	中国	江苏省	南京市
12	西安交通大学附属第一医院	姚煜	中国	陕西省	西安市
13	广州医科大学第一附属医院	何建行	中国	广东省	广州市
14	广东省人民医院	钟文昭	中国	广东省	广州市
15	新疆肿瘤医院	单莉	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
16	北京协和医院	李单青	中国	北京市	北京市
17	浙江省肿瘤医院	毛伟敏	中国	浙江省	杭州市
18	天津市肿瘤医院	王长利	中国	天津市	天津市
19	云南省肿瘤医院	李高峰	中国	云南省	昆明市
20	苏州大学第一附属医院	马海涛	中国	江苏省	苏州市
21	上海市胸科医院	陆舜	中国	上海市	上海市
22	厦门大学附属中山医院	段红兵	中国	福建省	厦门市
23	天津医科大学总医院	陈军	中国	天津市	天津市
24	河南省肿瘤医院	王启鸣	中国	河南省	郑州市
25	北京安贞医院	区颂雷	中国	北京市	北京市
26	上海市第十人民医院	许青	中国	上海市	上海市
27	中国医科大学附属第一医院	刘云鹏	中国	辽宁省	沈阳市
28	新疆医科大学第一附属医院	张铸	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
29	天津胸科医院	张逊	中国	天津市	天津市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	吉林省肿瘤医院医学伦理委员会伦理审查批件	同意	2016-04-13
2	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2020-08-17

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 159 ； 国际: 700 ；
已入组人数	国内: 159 ； 国际: 682 ；
实际入组总人数	国内:    ； 国际:   ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2016-08-26；     国际：2015-10-21；
第一例受试者入组日期	国内：2016-10-14；     国际：2015-11-07；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；