广州丁二酸复瑞替尼胶囊I期临床试验-探索丁二酸复瑞替尼的安全性、耐受性和有效性研究

登记号	CTR20160340	试验状态	进行中
申请人联系人	王克艳	首次公示信息日期	2016-06-01
申请人名称	重庆复创医药研究有限公司/ 中国科学院上海药物研究所

登记号	CTR20160340
相关登记号	CTR20160339
药物名称	丁二酸复瑞替尼胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	间变性淋巴瘤激酶（ALK)阳性患者
试验专业题目	丁二酸复瑞替尼在ALK阳性晚期恶性实体瘤患者的剂量探索I期研究，及在ALK阳性非小细胞肺癌患者的II期研究
试验通俗题目	探索丁二酸复瑞替尼的安全性、耐受性和有效性研究
试验方案编号	SAF001；V5.0	方案最新版本号	V6.1
版本日期:	2020-09-24	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	王克艳	联系人座机	0516-87798702	联系人手机号	18626007986
联系人Email	wky@wbpharma.com	联系人邮政地址	江苏省-徐州市-江苏省徐州市经济技术开发区杨山路6号	联系人邮编	221004

I期：丁二复瑞替尼酸在ALK阳性晚期实体瘤患者中应用的安全性、耐受性；确定II期临床试验的推荐剂量 II期：丁二酸复瑞替尼在ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者中应用的安全性、耐受性和疗效

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书（ICF）； 2 I期剂量爬坡研究：ALK阳性晚期恶性实体瘤患者，此前需接受标准治疗后疾病进展；I期剂量扩展研究：经组织学和/或细胞学确诊的ALK阳性局部晚期和/或转移性IIIB/IV期NSCLC患者，接受过标准治疗后失败；II期研究第一队列 ：经组织学和/或细胞学确诊的ALK阳性局部晚期和/或转移性IIIB/IV期NSCLC患者， 既往接受过ALK抑制剂治疗后疾病进展或不可耐受；II期研究第二队列：组织学和/或细胞学确诊的ROS1阳性局部晚期和/或转移性IIIB/IV期NSCLC患者，既往接受过ROS1抑制剂或1线标准化疗后疾病进展或不可耐受； 3 至少有一个可测量病灶（根据RECIST1.1进行评估）；注：之前接受过放疗的病灶不可以视为靶病灶，除非放疗后发生明确进展。 4 ECOG评分≤2分； 5 I期研究中患者为年龄≥18岁且≤75岁的男性或女性；II期研究中患者为年龄≥18岁的男性或女性； 6 预期生存期≥12周； 7 具有适当的器官功能：a. 嗜中性粒细胞绝对数≥1.5×109/L； b. 血红蛋白≥90 g/L； c. 血小板（PLT）≥100×109/L；d. 血清总胆红素≤1.5×ULN（如果患有吉尔伯特综合征，允许其总胆红素≤3×ULN和直接胆红素≤1.5×ULN）；e. 谷草转氨酶（AST）、丙谷转氨酶（ALT）≤2.5×ULN；伴有肝转移的患者，AST、ALT需≤5×ULN；f. 肌酐清除率（CrCl）≥50 mL/分钟（使用Cockcroft-Gault公式计算）； 8 此前治疗、手术或放疗引起的毒性恢复到NCI-CTCAE（4.03版）0或1级水平（脱发除外）； 9 入组前21 天内，育龄期女性必须确认血清妊娠试验为阴性并同意在所有研究药物使用期间以及最后一次给药后28天内采用有效避孕措施。本方案中育龄期女性定义为性成熟女性：1）未经历子宫切除术或双侧卵巢切除术，或2）自然停经未持续连续的24 个月（癌症治疗后闭经不排除有生育能力）（即，在之前连续的24 个月内的任何时间出现过月经）；
排除标准	1 入组前28天内接受过抗肿瘤化疗、抗肿瘤生物药物治疗、抗肿瘤免疫治疗或其它研究药物治疗；入组前14天内接受过酪氨酸激酶抑制剂或其它靶向药物治疗； 2 入组前21天内接受过放疗或尚未从之前的放疗副反应中恢复； 3 入组前3周内进行过外科大手术或尚未从之前的手术中完全恢复（外科大手术的定义参照2009年5月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的三级和四级手术）； 4 符合以下情况的中枢神经系统转移患者：a. 需要接受局部治疗（手术、放疗或其他）（脑转移无症状或者有症状但研究者认为不需要局部治疗可以接受）；b. 对I期爬坡患者，随机前正在服用类固醇类>10 mg泼尼松(或等效药物）（对Ⅰ期剂量扩展和Ⅱ期研究患者不适用）。 5 未控制稳定的糖尿病患者（正在接受稳定的胰岛素方案或降糖药方案、专科医生评价血糖控制稳定的患者允许入组）； 6 吞咽困难，或患有活动性消化系统疾病，或接受过重大消化道手术，可能显著影响丁二酸复瑞替尼的服用或吸收（如溃疡性病变、不可控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收障碍综合征和小肠切除术）； 7 正在使用以下药物：a. 入组前两周内还在使用瑞格列奈（细胞色素[CYP]2C8酶敏感底物）以及CYP3A4强抑制剂或强诱导剂的药物；b. 已知存在延长QT间期或引起尖端扭转型室性心动过速的药物；c. 入组前一周内还在使用香豆素类抗凝剂（允许使用低分子量的肝素）；d. 正使用违禁毒品； 8 入组前一年内有急性胰腺炎病史，或既往有慢性胰腺炎病史； 9 有临床意义的活动性细菌、真菌或病毒感染，包括乙型肝炎（乙肝病毒表面抗原阳性且乙肝病毒DNA超过1000 IU/ml），丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测阳性；确诊的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、以及不愿意做HIV检查者； 10 有临床意义的活动性细菌、真菌或病毒感染，包括乙型肝炎（乙肝病毒表面抗原阳性且乙肝病毒DNA超过1000 IU/ml），丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测阳性；确诊的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、以及不愿意做HIV检查者； 11 心脏功能受损或临床显著的心脏疾病，包括美国纽约心脏病学会（NYHA）分级 ≥ 3级的充血性心力衰竭、心律失常、需要治疗的传导异常、心肌病，或不可控制的高血压； 12 心脏功能受损或临床显著的心脏疾病，包括美国纽约心脏病学会（NYHA）分级 ≥ 3级的充血性心力衰竭、心律失常、需要治疗的传导异常、心肌病，或不可控制的高血压； 13 入组前患有尚未治愈的间质性肺疾病病史或非感染性肺炎，放射性肺炎除外； 14 研究者认为可影响方案依从性或影响患者签署ICF的具有临床意义的任何其它疾病或状况（如不可控制的糖尿病、活动性的或不可控制的感染等）。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:丁二酸复瑞替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格10mg；口服，一天一次，每次10mg，用药时程：连续用药21天。低剂量组。 2 中文通用名:丁二酸复瑞替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格50mg；口服，一天一次，每次50mg，用药时程：连续用药21天。高剂量组。 3 中文通用名:丁二酸复瑞替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格10mg；口服，一天一次，每次10mg，用药时程：连续用药21天。低剂量组。 4 中文通用名:丁二酸复瑞替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格10mg；口服，一天一次，每次10mg，用药时程：连续用药21天。低剂量组。 5 中文通用名:丁二酸复瑞替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格10mg；口服，一天一次，每次10mg，用药时程：连续用药21天。低剂量组。 6 中文通用名:丁二酸复瑞替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格50mg；口服，一天一次，每次50mg，用药时程：连续用药21天。高剂量组。 7 中文通用名:丁二酸复瑞替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格50mg；口服，一天一次，每次50mg，用药时程：连续用药21天。高剂量组。 8 中文通用名:丁二酸复瑞替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格50mg；口服，一天一次，每次50mg，用药时程：连续用药21天。高剂量组。 9 中文通用名:丁二酸复瑞替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格50mg；口服，一天一次，每次50mg，用药时程：连续用药21天。高剂量组。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 I期：剂量限制性毒性（DLT）的发生率 1年10月 安全性指标 2 I期客观缓解率（ORR） 1年10月 有效性指标+安全性指标 3 II期客观缓解率（ORR） 1年8月 有效性指标+安全性指标 4 II期：治疗期间AE的发生率、类型、毒性程度 1年8月 安全性指标 5 II期：研究相关TEAE,SAE,研究相关SAE，毒性级别≥3级的TEAE，治疗相关的≥3级的治疗期间发生的SAE，和导致永久性停药的TEAE 1年8月 安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 I期：研究相关TEAE,SAE,研究相关SAE，毒性级别≥3级的TEAE，治疗相关的≥3级的治疗期间发生的SAE，和导致永久性停药的TEAE 1年10月 安全性指标 2 I期、II期：发生的死亡事件的频率和死因 I期：1年10月；II期：1年8月 安全性指标 3 I期、II期：根据美国国立癌症研究不良事件通用毒性标准（NCI-CTCAE）（4.03版）分级的安全性实验室检查 I期：1年10月；II期：1年8月 安全性指标 4 I期、II期：生命体征、12导联心电图、体格检查，其中包括体重改变和ECOG评分 I期：1年10月；II期：1年8月 安全性指标 5 I期：Cmax、AUC（0-24）、药效学指标、PFS、临床获益率、反应持续时间 1年10月 安全性指标 6 II期：PFS、CBR、DoR、总生存期 1年8月 有效性指标+安全性指标 7 II期：群体药代动力学参数 1年8月 有效性指标+安全性指标

1	姓名	吴一龙	学位	医学博士	职称	教授
	电话	13809775415	Email	syylwu@live.cn	邮政地址	广东省-广州市-广州市中山二路106号办公楼910
	邮编	510080	单位名称	广东省人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	广东省人民医院	吴一龙	中国	广东省	广州市
2	湖南省肿瘤医院	杨农	中国	湖南省	长沙市
3	浙江大学医学院附属第一医院	周建英	中国	浙江省	杭州市
4	临沂市肿瘤医院	石建华	中国	山东省	临沂市
5	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	陈公琰	中国	黑龙江省	哈尔滨市
6	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
7	天津市肿瘤医院	王长利	中国	天津	天津市
8	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江省	杭州市
9	树兰（杭州）医院	赵琼	中国	浙江省	杭州市
10	湖北省肿瘤医院	胡艳萍	中国	湖北省	武汉市
11	江苏省人民医院	束永前	中国	江苏省	南京市
12	北京肿瘤医院	王子平	中国	北京	北京市
13	北京肿瘤医院	方健	中国	北京	北京市
14	中国医科大学附属第一医院	刘云鹏	中国	辽宁省	沈阳市
15	北京协和医院	张力	中国	北京	北京市
16	上海交通大学附属胸科医院	姜丽岩	中国	上海	上海市
17	四川大学华西医院	王可	中国	四川省	成都市
18	浙江省肿瘤医院	范云	中国	浙江省	杭州市
19	首都医科大学附属北京胸科医院	刘喆	中国	北京	北京市
20	郑州大学第一附属医院	李明君	中国	河南省	郑州市
21	河南科技大学第一附属医院	张治业	中国	河南省	洛阳市
22	华中科技大学同济医学院附属同济医院	陈元	中国	湖北省	武汉市
23	山东省千佛山医院	王俊	中国	山东省	济南市
24	中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院	王宝成	中国	山东省	济南市
25	延边大学附属医院	沈雄虎	中国	吉林省	延边市
26	浙江省人民医院	卢丽琴	中国	浙江省	杭州市
27	郑州市中心医院	易善永	中国	河南省	郑州市
28	天津医科大学总医院	钟殿胜	中国	天津	天津市
29	天津市人民医院	王华庆	中国	天津	天津市
30	河北大学附属医院	臧爱民	中国	河北省	保定市
31	南昌大学第二附属医院	刘安文	中国	江西省	南昌市
32	华中科技大学同济医学院附属协和医院	董晓荣	中国	湖北省	武汉市
33	吉林大学第一医院	崔久嵬	中国	吉林省	长春市
34	南方医科大学南方医院	廖旺军	中国	广东省	广州市
35	揭阳市人民医院	林尤恩	中国	广东省	揭阳市
36	永州市中心医院	罗鹏飞	中国	湖南省	永州市
37	内江市第二人民医院	蒋鸥	中国	四川省	内江市
38	河北医科大学第四医院	丁翠敏	中国	河北省	石家庄市
39	徐州矿务集团总医院	王保庆	中国	江苏省	徐州市
40	中国医学科学院肿瘤医院深圳医院	金时	中国	广东省	深圳市
41	蚌埠医学院第一附属医院	李伟	中国	安徽省	蚌埠市
42	郑州大学第一附属医院-呼吸科	张国俊	中国	河南省	郑州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2016-05-12
2	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2019-08-29

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 196 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2016-11-28；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；