南京Pembrolizumab注射液（曾用命：MK-3475注射液）III期临床试验-Pembrolizumab作为二线治疗用于晚期肝癌患者的有效性和安全性研究

登记号	CTR20160696	试验状态	进行中
申请人联系人	许天行	首次公示信息日期	2017-03-10
申请人名称	Merck Sharp & Dohme Corp./ MSD Ireland (Carlow)/ 默沙东研发(中国)有限公司

登记号	CTR20160696
相关登记号	CTR20160587,CTR20160588,CTR20160320,CTR20160097,CTR20160205,CTR20160103
药物名称	Pembrolizumab注射液（曾用命：MK-3475注射液）
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期肝细胞癌
试验专业题目	Pembrolizumab或安慰剂各自联合最佳支持治疗作为二线治疗用于亚洲晚期肝细胞癌受试者的随机、双盲、III期研究
试验通俗题目	Pembrolizumab作为二线治疗用于晚期肝癌患者的有效性和安全性研究
试验方案编号	KEYNOTE-394	方案最新版本号	05
版本日期:	2021-04-19	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	许天行	联系人座机	010-58609315	联系人手机号
联系人Email	tian.xing.xu@merck.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区容达路21号楼	联系人邮编	100012

在既往接受过全身治疗的亚洲晚期HCC受试者中比较Pembrolizumab和安慰剂的有效性和安全性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 愿意并能够签署参与试验的书面知情同意。受试者可能还将签署未来生物医学研究（FBR）的同意书。但是，不参与FBR的受试者也可参与主体试验。 2 签署知情同意书当日已年满18周岁。 3 有经影像学、组织学或细胞学证实的HCC（肝纤维板层癌和混合型肝细胞/胆管细胞癌不符合入选标准）。注：经影像学确诊为HCC的诊断由研究中心提供。影像学确诊的定义：具有符合肝硬化的临床证据，并且通过计算机断层（CT）扫描或磁共振成像（MRI）发现直径≥2cm的肝脏占位，并存在典型的HCC影像学特征：肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化，而静脉期或延迟期快速洗脱。 4 巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC）C期或BCLC B期，不适合接受或局部治疗失败，且不适合接受根治性治疗。 5 研究药物首次给药前7天内Child-Pugh 肝功能评分A级。 6 预期寿命超过3个月。 7 研究者根据RECIST 1.1标准证实具有至少一个可测量病灶。位于既往放疗照射野内或局部治疗区域内的靶病灶如果证实发生进展，则认为其可测量。注：对于同一受试者，在整个研究过程中应采用相同的图像采集和处理参数。 8 研究药物首次给药前7天内，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。 9 有明确的病历记录接受索拉非尼或含奥沙利铂方案化疗后发生客观影像学疾病进展，或者无法耐受索拉非尼或含奥沙利铂方案化疗。 10 具有生育能力的女性受试者应在接受首次研究药物给药（第1周期，第1天）之前的72小时内呈尿液或血清妊娠试验阴性。如果尿液妊娠试验结果为阳性或无法确认为阴性，则要求进行血液妊娠试验。 11 具有生育能力的女性受试者（第5.7.2节）必须愿意在整个研究期间采取第5.7.2节-避孕中列出的充分的避孕措施，即自首次研究药物给药开始，直至最后一次研究药物给药后至少120天或根据当地要求的更长时间。 12 具有生育能力的男性受试者（第5.7.2节）必须同意采取第5.7.2节-避孕中列出的充分的避孕措施，自首次研究药物给药（第1周期，第1天）开始，直至最后一次研究药物给药后120天。 13 证实有足够的器官功能，如表1所述。应在首次研究药物给药前7天内进行所有筛选实验室检查。
排除标准	1 当前正在参与或首次给药前4周内参与任何试验药物的研究并接受了其研究治疗，或曾使用过试验用器械。在本研究治疗首次给药前2周内曾接受过草药/补充性的口服或静脉药物作为全身抗癌疗法。受试者必须从相关治疗中恢复（即恢复至≤1级或基线）并且由任何既往治疗引起的不良事件中恢复。 2 首次给药前14天内接受过索拉非尼或含奥沙利铂方案的化疗，或者接受过一种以上的用于晚期肝细胞癌的全身抗癌药物治疗。 3 首次给药前6个月内发生过食管或胃静脉曲张破裂出血。 4 体格检查显示临床上显著的腹水。注：仅能通过影像学检查发现的腹水允许参与研究。 5 影像学检查显示门脉癌栓：门静脉主干（Vp4）、下腔静脉或心脏受累。 6 首次给药前6个月内发生过经临床诊断的肝性脑病。采用利福昔明或乳果糖控制的肝性脑病受试者不允许参与研究。 7 接受过实体脏器或血液系统移植。 8 首次给药前，既往接受过除索拉非尼或含奥沙利铂方案以外的其他全身性治疗方案用于晚期（难治）HCC。 9 已知对pembrolizumab、其活性成分和或任何辅料有的重度过敏反应（≥3级）。（辅料列表参见相应的研究者手册） 10 首次给药前2年内发生过需要全身性治疗（例如使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身免疫病。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不视为全身性治疗。 11 诊断为免疫缺陷或试验治疗首次给药前7天内正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制疗法。向申办方咨询之后，使用生理剂量的皮质类固醇可能可以被批准。皮质类固醇生理剂量的定义：≤10 mg/天的泼尼松或等效药物。 12 在首次给药前的4周内接受过肝脏或者其它部位的局部治疗（经导管肝动脉化疗栓塞[TACE]、经导管肝动脉栓塞[TAE]、肝动脉灌注[HAI]、放疗、放射性栓塞或消融术）。如果上述治疗是在最后一剂索拉非尼或含奥沙利铂方案与首次研究药物给药之间进行的，则受试者不符合参加研究的条件。 13 在首次给药前的4周内进行过肝脏或其他部位的大手术。 14 在首次给药前（第1周期，第1天）7天内进行过小手术（如单纯切除术、拔牙）。 15 在开始治疗前，尚未从任何干预措施引起的毒性和/或并发症中充分恢复（即，≤1级或达到基线）。 16 在首次给药前3年内诊断为其他恶性肿瘤，例外情况包括经过根治的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经过根治切除的原位癌。 17 有经研究者评估的中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎的已知病史或任何证据。 18 有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或当前有肺炎。 19 有需要全身性治疗的活动性感染。 20 有可能干扰试验结果、妨碍受试者全程参与研究的病史或疾病证据、治疗或实验室异常，或研究者认为参与研究不符合受试者的最大利益，包括透析。 21 已知存在可能对遵从试验要求产生影响的精神疾病或药物滥用情况。 22 处于妊娠期或哺乳期，或预期在试验持续期内受孕或使其配偶怀孕，即自研究药物首次给药开始直至最后一次试验治疗后的120天或根据当地法规更长的时间。 23 既往接受过抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药物或者直接作用于另一类刺激或协同抑制T细胞受体的药物（例如，CTLA-4、OX-40、CD137），或者该受试者既往参与过默克公司的Pembrolizumab临床试验。 24 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV 1/2抗体）感染史。不需要HIV测试，除非当地卫生当局强制要求。 25 有未经治疗的活动性乙型肝炎。注：如果符合下列标准，控制的（经治疗）的乙肝受试者也符合入选条件：在研究药物首次给药前必须已经接受至少4周的HBV抗病毒治疗，并且在首次给药前至少4周，HBV病毒载量必须持续低于2000 IU/mL（104拷贝数/mL）。对于正在接受抗HBV治疗，且病毒载量低于2000 IU/mL（104拷贝数/mL）的受试者应在整个研究治疗期间接受相同的抗病毒治疗。对于抗HBc（+）、HBsAg（-）、抗HBs（-）和HBV病毒载量（-）的受试者，不需要接受预防性抗HBV治疗，但是需要密切监测病毒再激活。 26 HCV治疗结束与开始研究药物间隔＜4周的慢性HCV感染的受试者。注：未经治疗的慢性HCV感染或未根治HCV的受试者允许参与研究。 27 首次给药之前（第1周期，第1天）30天内接种过活疫苗。注：允许接受针对季节性流感，注射用药的灭活病毒疫苗；但是不允许接受鼻内用药的减毒活流感疫苗（例如FluMist）。 28 任何不能接受用于评估HCC的MRI检查或三相对比增强CT检查的受试者。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:Pembrolizumab注射液（曾用命：MK-3475注射液） 用法用量:注射液，100mg/4ml，30分钟静脉滴注，每3周一次，200mg/8ml，共接收35次试验治疗（共约2年）或连续治疗直至疾病进展、治疗依从性差或发生不可逆转的毒性 2 中文通用名:帕博利珠单抗注射液；英文名：PembrolizumabInjection；商品名：可瑞达 用法用量:注射液，100mg/4ml，30分钟静脉滴注，每3周一次，200mg/8ml，共接收35次试验治疗（共约2年）或连续治疗直至疾病进展、治疗依从性差或发生不可逆转的毒性 3 中文通用名:帕博利珠单抗注射液；英文名：PembrolizumabInjection；商品名：可瑞达 用法用量:注射液，100mg/4ml，30分钟静脉滴注，每3周一次，200mg/8ml，共接收35次试验治疗（共约2年）或连续治疗直至疾病进展、治疗依从性差或发生不可逆转的毒性 4 中文通用名:帕博利珠单抗注射液；英文名：PembrolizumabInjection；商品名：可瑞达 用法用量:注射液，100mg/4ml，30分钟静脉滴注，每3周一次，200mg/8ml，共接收35次试验治疗（共约2年）或连续治疗直至疾病进展、治疗依从性差或发生不可逆转的毒性 5 中文通用名:帕博利珠单抗注射液 英文通用名:PembrolizumabInjection 商品名称:可瑞达 剂型:注射剂 规格:100mg/4ml 用法用量:30分钟静脉滴注，每3周一次，200mg/8ml 用药时程:共接收35次试验治疗（共约2年）或连续治疗直至疾病进展、治疗依从性差或发生不可逆转的毒性 6 中文通用名:帕博利珠单抗注射液 英文通用名:PembrolizumabInjection 商品名称:可瑞达 剂型:注射剂 规格:100mg/4ml 用法用量:30分钟静脉滴注，每3周一次，200mg/8ml 用药时程:共接收35次试验治疗（共约2年）或连续治疗直至疾病进展、治疗依从性差或发生不可逆转的毒性。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 比较两组间总生存期（OS） 研究开始后大约29.0个月 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 比较两组间盲态中心影像学服务商根据RECIST 1.1评估的无进展生存期（PFS） 研究开始后大约29.0个月 有效性指标 2 比较两组间盲态中心影像学服务商根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR） 研究开始后大约29.0个月 有效性指标 3 比较两组间盲态中心影像学服务商根据RECIST 1.1评估的缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和至疾病进展时间（TTP） 研究开始后大约29.0个月 有效性指标 4 评价与安慰剂治疗受试者相比，Pembrolizumab治疗的安全性和耐受性特征。 研究开始后大约29.0个月 安全性指标

1	姓名	秦叔逵	学位	医学硕士	职称	主任医师
	电话	025-80864806	Email	qinsk@medmail.com.cn	邮政地址	江苏省-南京市-太平南路杨公井34标34号
	邮编	210012	单位名称	中国人民解放军东部战区总医院秦淮医疗区

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军东部战区总医院秦淮医疗区	秦叔逵	中国	江苏	南京
2	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林	长春
3	江苏省肿瘤医院	朱梁军	中国	江苏	南京
4	安徽医科大学第一附属医院	顾康生	中国	安徽	合肥
5	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江	哈尔滨
6	安徽医科大学第二附属医院	陈振东	中国	安徽	合肥
7	北京肿瘤医院	郝纯毅	中国	北京	北京
8	浙江省肿瘤医院	应杰儿	中国	浙江	杭州
9	西安交通大学第一附属医院	肖菊香	中国	陕西	西安
10	广东省人民医院	陈晓明	中国	广东	广州
11	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林	长春
12	上海交通大学医学院附属仁济医院	茅益民	中国	上海	上海
13	中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院	陈曦	中国	福建	福州
14	蚌埠医学院第一附属医院	汪子书	中国	安徽	蚌埠
15	华中科技大学同济医学院附属同济医院	袁响林	中国	湖北	武汉
16	扬州大学附属医院	童建东	中国	江苏	扬州
17	复旦大学附属肿瘤医院	孟志强	中国	上海	上海
18	苏州大学附属第一医院	陶敏	中国	江苏	苏州
19	中南大学湘雅三医院	曹培国	中国	湖南	长沙
20	湖南省肿瘤医院	欧双艳	中国	湖南	长沙
21	四川大学华西医院	王辛	中国	四川	成都
22	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽	合肥
23	佛山市第一人民医院	王巍	中国	广东	佛山
24	Princess Margaret Hospital	Cheng, Ashley	中国香港	香港	香港
25	Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital	Lee, Wai Man Sarah	中国香港	香港	香港
26	Samsung Medical Center	Lim, Ho Yeong	韩国	Seoul	Seoul
27	Asan Medical Center	Ryoo, Baek-Yeol	韩国	Seoul	Seoul
28	Severance Hospital Yonsei University Health System	Kim, Han Sang	韩国	Seoul	Seoul
29	Seoul National University Hospital	Lee, Dae-Won	韩国	Seoul	Seoul
30	University Malaya Medical Centre	Ho, Gwo Fuang	马来西亚	Kuala Lumpur	Kuala Lumpur
31	Beacon International Specialist Centre	Abdul Wahid, Mohamed Ibrahim	马来西亚	Petaling Jaya	Petaling Jaya
32	China Medical University Hospital	Chiu, Chang-Fang	中国台湾	Taichung	Taichung
33	National Cheng Kung University Hospital	Chang, Ting-Tsung	中国台湾	Tainan	Tainan
34	Chia-Yi Chang Gung Memorial Hospital	Lu, Chang-Hsien	中国台湾	Chiayi	Chiayi
35	南通市肿瘤医院	徐爱兵	中国	江苏	南通
36	浙江大学医学院附属第一医院	方维佳	中国	浙江	杭州
37	复旦大学附属中山医院	任正刚	中国	上海	上海
38	湖北省肿瘤医院	张峰	中国	湖北	武汉

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国人民解放军第八一医院 医学伦理委员会	同意	2016-11-28
2	中国人民解放军第八一医院 医学伦理委员会	同意	2017-03-27
3	中国人民解放军第八一医院 医学伦理委员会	同意	2017-07-31
4	中国人民解放军第八一医院 医学伦理委员会	同意	2018-10-22
5	中国人民解放军第八一医院 医学伦理委员会	同意	2018-12-20
6	东部战区总医院临床试验伦理委员会	同意	2021-05-28

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 待定 ； 国际: 待定 ；
已入组人数	国内: 363 ； 国际: 454 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-04-27；     国际：2017-04-27；
第一例受试者入组日期	国内：2017-05-31；     国际：2017-05-31；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；