南京注射用SHR-1210III期临床试验-SHR-1210在既往经过治疗的晚期肝细胞癌患者的II/III期临床试验

登记号	CTR20160871	试验状态	已完成
申请人联系人	梁迎	首次公示信息日期	2016-11-14
申请人名称	上海恒瑞医药有限公司/ 江苏恒瑞医药股份有限公司

登记号	CTR20160871
相关登记号	CTR20160175,CTR20160207,CTR20160248,
药物名称	注射用SHR-1210
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期肝细胞癌
试验专业题目	PD-1抗体SHR-1210在既往经过治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者中的随机、平行对照、多中心II/III期临床研究
试验通俗题目	SHR-1210在既往经过治疗的晚期肝细胞癌患者的II/III期临床试验
试验方案编号	SHR-1210-II/III-HCC	方案最新版本号	5.0
版本日期:	2018-04-03	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	梁迎	联系人座机	021-68868570	联系人手机号
联系人Email	liangying@shhrp.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区东方路800号宝安大厦1504室	联系人邮编	200122

评价PD-1抗体SHR-1210在既往经过治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者中的有效性和安全性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄：18岁及以上，男女均可； 2 经病理组织学或者细胞学检查确诊的晚期的HCC患者，不适合手术或局部治疗，且至少有一个可测量病灶（根据RECIST1.1版要求该可测量病灶螺旋CT扫描长径≥10mm或恶性淋巴结短径≥15mm）； 3 经过至少一个针对HCC的系统性治疗后失败或不耐受：1）既往系统性治疗必须是化疗或索拉非尼；2）既往系统性治疗如不是化疗或索拉非尼，则受试者须经治疗医生充分告知当前治疗选择包括索拉非尼靶向治疗或化疗，表示拒绝并经研究医生书面记录。 4 既往系统性治疗结束距开始研究用药必须≥2周（至少须达到药物洗脱期，即5倍药物半衰期）且治疗相关AE恢复至NCI-CTCAE≤1级（2级脱发除外） 5 Child-Pugh肝功能评级：A级与较好的B级（≤7分）； 6 ECOG PS评分：0-1分； 7 预计生存期≥12周； 8 患有慢性HBV感染的受试者HBV DNA必须＜500IU/ml；且乙肝表面抗原阳性患者必须按治疗指南接受抗病毒治疗；HCV-RNA阳性患者必须按治疗指南接受抗病毒治疗且肝功能在CTCAE1级升高以内 9 主要器官功能正常，即符合下列标准：（1）血常规检查：（筛查前14天内未输血、未使用G-CSF、未使用药物纠正） a.HB≥90 g/L b.ANC≥1.5×109/L c.PLT≥60×109/L（2）生化检查：（14天内未输ALB）d.ALB ≥29 g/L e.ALT和AST 10 育龄妇女受试者必须在开始研究用药前72小时内进行血清妊娠试验，且结果为阴性，并且愿意在试验期间和末次给予试验药物后60天（约5个药物半衰期+月经周期）采用至少两种高效方法避孕。对于伴侣为育龄妇女的男性受试者，应为手术绝育，或同意试验期间和末次给予试验药物后120天（约5个药物半衰期+精子排空周期）采用至少两种高效方法避孕； 11 受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。
排除标准	1 已知肝胆管细胞癌和混合细胞癌及纤维板层细胞癌；5年内或同时患有其它活动性恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等可以入组 2 准备进行或者既往接受过器官或骨髓移植的患者 3 有临床症状的腹水，即需要治疗性的腹腔穿刺或引流，或Child-Pugh评分＞2； 4 以往6个月之内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向；如：有出血危险的食道静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶、持续大便潜血阳性不可入组； 5 在参加本研究前的28天内出现过腹部瘘管、胃肠道穿孔或腹腔脓肿； 6 既往或目前存在中枢神经系统转移的患者； 7 患有Ⅱ级以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的心律失常（包括QTc间期男性≥450 ms、女性≥470 ms）（QTc间期以Fridericia公式计算）； 8 按照NYHA标准Ⅲ～Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查：LVEF（左室射血分数）＜50%； 9 有肝性脑病病史； 10 未经治疗的活动性肝炎（乙肝：HBsAg阳性且HBV DNA≥500 IU/mL；丙肝：HCV RNA阳性且肝功能明显异常）；合并乙肝及丙肝共同感染； 11 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染； 12 既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的受试者； 13 受试者存在已知活动性或可疑自身免疫病。允许入组处于稳定状态，不需要全身免疫抑制剂治疗的受试者； 14 给予研究药物前14天内，要求使用皮质类固醇（>10 mg/天泼尼松疗效剂量）或其他免疫抑制剂进行系统治疗的受试者；在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和剂量>10mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺激素替代。 15 在参加该研究前的4周内接受过任何针对肝脏病灶的局部治疗（包括但不限于手术、放疗、肝动脉栓塞、TACE、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射） 16 允许为控制症状进行的姑息性放疗，必须在研究药物开始前至少2周完成，并且没有计划对相同病灶进行额外放疗；放疗引起的AE未恢复至≤CTCAE 1级的患者； 17 受试者在研究期间可能会接受其他抗肿瘤治疗，如化疗、靶向治疗或放疗；受试者既往曾接受过其他PD-1抗体治疗或其他针对PD-1/PD-L1的免疫治疗。 18 已知对任何单克隆抗体有严重过敏史； 19 孕妇或哺乳期妇女。 20 受试者已知有精神类药物滥用或吸毒史；已停止饮酒的患者可以入组。 21 经研究者判断，受试者有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素。 22 既往参加过“甲磺酸阿帕替尼片二线治疗晚期肝细胞癌患者的随机双盲、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究”并随机用药的受试者，在该研究达到主要研究终点之前，不得入组。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用SHR-1210 用法用量:冻干粉剂；规格200mg；静脉滴注，剂量3mg/kg，每两周给药一次；每次为30分钟时间静脉给药；用药时程：直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应、撤回知情同意或研究结束（以先发生者为准）。II期A组。 2 中文通用名:注射用SHR-1210 用法用量:冻干粉剂；规格200mg；静脉滴注，剂量3mg/kg，每三周给药一次；每次为30分钟时间静脉给药；用药时程：直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应、撤回知情同意或研究结束（以先发生者为准）。II期B组。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 6个月生存率（6-month OS%，II期阶段） 从第一例受试者随机日期开始，至最后一例受试者开始用药后约6个月 有效性指标 2 客观缓解率（ORR，II期阶段） 从第一例受试者随机日期开始，至最后一例受试者开始用药后约6个月 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 缓解持续时间（Duration of Response, DOR,II期阶段） 生存期完成时进行分析 有效性指标 2 疾病控制率（Disease Control Rate, DCR，II期阶段） 生存期完成时进行分析 有效性指标 3 评价SHR-1210的安全性（II期阶段） 生存期完成时进行分析 安全性指标 4 总生存时间（OS）（II期阶段） 生存期完成时进行分析 有效性指标 5 疾病进展时间 确认影像学肿瘤进展时进行分析 有效性指标 6 无进展生存期 确认影像学肿瘤进展时进行分析 有效性指标

1	姓名	秦叔逵	学位	医学硕士	职称	主任医师
	电话	025-80864541	Email	qinsk@csco.org.cn	邮政地址	江苏省-南京市-杨公井34标34号
	邮编	210002	单位名称	中国人民解放军第八一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军第八一医院	秦叔逵	中国	江苏省	南京市
2	复旦大学附属中山医院	任正刚	中国	上海市	上海市
3	复旦大学附属肿瘤医院	孟志强	中国	上海市	上海市
4	安徽医科大学第二附属医院	陈振东	中国	安徽省	合肥市
5	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江省	哈尔滨市
6	南昌大学第一附属医院	熊建萍	中国	江西省	南昌市
7	西安交通大学医学院第一附属医院	李恩孝	中国	陕西省	西安市
8	中国医学科学院肿瘤医院	杨 林	中国	北京市	北京市
9	浙江大学医学院附属第一医院	方维佳	中国	浙江省	杭州市
10	广东省人民医院	陈晓明	中国	广东省	广州市
11	湖南省肿瘤医院	柴小立	中国	湖南省	长沙市
12	四川大学华西医院	朱洪	中国	四川省	成都市
13	福建医科大学附属协和医院	林小燕	中国	福建省	福州市
14	中南大学湘雅医院	申良方	中国	湖南省	长沙市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2016-10-17
2	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2017-01-16
3	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2017-06-26
4	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2017-10-16
5	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2018-05-07

已完成

目标入组人数	国内: 220 ；
已入组人数	国内: 220 ；
实际入组总人数	国内: 220  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2016-11-15；
第一例受试者入组日期	国内：2016-11-15；
试验完成日期	国内：2020-03-03；