上海泊那替尼片II期临床试验-泊那替尼联合化疗治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病儿童患者的有效性和安全性研究

登记号	CTR20212433	试验状态	进行中
申请人联系人	王茜	首次公示信息日期	2021-09-29
申请人名称	Takeda Development Center Americas, Inc./ 武田（中国）国际贸易有限公司/ Patheon Inc.

登记号	CTR20212433
相关登记号	暂无
药物名称	泊那替尼片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病儿童患者
试验专业题目	一项评价泊那替尼联合化疗治疗既往含酪氨酸激酶抑制剂治疗后复发或耐药或不耐受，或T315I突变的费城染色体阳性(Ph +)急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童患者的安全性和疗效的关键性I/II期、单臂、开放研究
试验通俗题目	泊那替尼联合化疗治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病儿童患者的有效性和安全性研究
试验方案编号	Ponatinib-1501	方案最新版本号	修正案2
版本日期:	2021-02-23	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	王茜	联系人座机	021-68279803	联系人手机号
联系人Email	qian.wang2@takeda.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区海阳西路555号35	联系人邮编	200126

I 期主要目的为确定泊那替尼（片剂和适龄剂型 [AAF]）联合化疗的 RP2D。II 期主要目的为通过再诱导区组结束时的 CR 率确定泊那替尼联合化疗的疗效。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	1岁(最小年龄)至 21岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 仅 I 期研究的合格标准（入组时；AAF 可用之前）：n患者体重必须 ≥ 30 kg。n患者必须能够吞咽固体口服剂型。 2 诊断：患者必须被诊断为 Ph + ALL、Ph + MPAL 或 Ph 样 ALL（仅美国），且有：na) 骨髓受累于 ALL，包括以下任何一种情况：ni. M2 BM（5%-24% 成淋巴细胞）：经形态学确诊检查，包含以下至少一种：经流式细胞术检查，成淋巴细胞 ≥ 5%，或 BCR-ABL1 荧光原位杂交，或经免疫球蛋白重链-T 细胞受体聚合酶链反应检查 ≥ 10-2 白血病克隆，或nii. 经形态学检查发现 M3 BM（≥ 25%成淋巴细胞），或niii. 合并 BM（定义见上文）和髓外疾病的患者。nb) Ph + ALL、MPAL 或 Ph 样 ALL 证据：ni. 明显的 BCR-ABL1 融合 (Ph) 的证据 - 针对 Ph + ALL 和 MPAL，或nii. 明显的Ph 样 ALL（仅限美国）的证据，并有靶向激酶激活病变，累及以下任何激酶基因：ABL1、ABL2、CSF1R 和 PDGFRB。n且符合 (i) 或 (ii)，如下：ni.t对于非美国研究中心：复发（0 或 1 次 HSCT 之后）或对至少 1 种含 BCR-ABL1 靶向 TKI 的既往治疗产生耐药性或不耐受的患者，或n对于美国研究中心：复发（0 或 1 次 HSCT 之后）或对至少一种含第二代 BCR-ABL1 靶向 TKI（即达沙替尼、尼洛替尼和波舒替尼）的既往治疗产生耐药性或不耐受的患者。nii.t携带 BCR-ABL1 T315I 突变，无论复发、耐药/不耐受或移植状态如何，也不论是否既往使用过任何 TKI。研究入组时，接受转诊机构的实验室结果。n注：n如果患者发生 ≥ 3 级非血液学毒性或认为至少可能与末次 TKI 相关并持续 > 2 周的 4 级血液学毒性，并导致治疗中止，则将其定义为不耐受。nPh 样 ALL 患者（仅美国）：研究入组将接受转诊机构的实验室结果。 3 年龄：入组时患者必须 ≥ 1 岁且 ≤ 21 岁。 4 体能状态：> 16 岁患者的 Karnofsky 体能状态 ≥ 50% 或 ≤ 16 岁患者的 Lansky Play 量表 ≥ 50%。 5 患者必须从既往治疗导致的任何非血液学毒性（脱发除外）恢复至低于 2 级或至基线水平，毒性标准参见NCI CTCAE 第 5 版。 6 患者必须符合以下既往治疗相关标准：n羟基脲细胞减灭术：羟基脲可以在方案治疗开始前开始并最多持续 24 小时。n接受细胞毒性治疗期间复发的患者：在泊那替尼首次给药前，自末次化疗完成后必须至少经过 14 天，以下情况除外：鞘内 (IT) 化疗和/或维持治疗，如长春新碱、巯基嘌呤、甲氨蝶呤或糖皮质激素。对于接受维持治疗的复发患者，没有等待期。nHSCT：如果患者无急性或慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 证据，未接受 GVHD 预防或治疗，并且在入组时为移植后至少 90 天，则 HSCT 后复发的患者有资格参加研究。n造血生长因子：在泊那替尼首次给药前，必须距离粒细胞集落刺激因子或其他生长因子治疗完成至少 7 天，距离非格司亭治疗完成至少 14 天。n生物制剂和靶向治疗：在泊那替尼首次给药前，必须距离生物制剂末次给药至少 7 天。对于已知在给药后超过 7 天发生 AE 的药物，该时期必须延长至已知发生 AE 的时间。必须与申办者的医学监查员/指定人员讨论该间隔的持续时间。n单克隆抗体：单克隆抗体末次给药后，在泊那替尼首次给药前，给药抗体必须至少经过 3 个半衰期。n免疫治疗：在泊那替尼首次给药前，任何类型的免疫治疗（例如，肿瘤疫苗、嵌合抗原受体 T 细胞 [CAR-T 细胞]）完成后必须至少间隔 30 天。n免疫抑制治疗：在泊那替尼首次给药前，免疫抑制治疗（包括干细胞移植后的治疗方案）完成后必须至少间隔 14 天。n放疗：除中枢神经系统 (CNS) 外，任何髓外部位的放疗均无需洗脱期；如果患者既往接受过全身放疗或全脑全脊髓放疗或颅脑放疗，则必须间隔 ≥ 90 天。n蒽环类药物：患者的终生暴露量必须 7 患者必须具有充分的肾功能和肝功能，如以下实验室检查值所示：na)t充分肾功能定义为: 使用 Schwartz 公式计算的估计肾小球滤过率 (eGFR)或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR)≥ 70 mL/min/1.73 m2，或如表 7.a 中基于年龄和性别的正常血清肌酐：nb)t充分肝功能定义为：直接胆红素 ≤ 1.5 倍年龄正常上限 (ULN) 且 ALT ≤ 5 倍年龄 ULN。 8 无胰腺炎的临床、放射学或实验室证据，包括：na)t血清脂肪酶必须 9 充分心脏功能定义为超声心动图 (ECHO) 显示缩短分数 ≥ 27% 或放射性核素活动血管扫描术(MUGA) 显示左心室射血分数 ≥ 50%。 10 筛选时 ECG 上按 Fridericia 法校正的 QT 间期正常 (QTcF)，定义为 QTcF≤ 450 ms。 11 在进行任何不属于标准治疗的研究相关程序之前，必须提供自愿的书面知情同意书和赞同书（按照机构审查委员会/独立伦理委员会的要求和适用的当地法规的要求），并且患者（如果达到同意年龄）或患者的父母或法定监护人了解可随时撤回同意，而不会影响后续治疗。 12 女性患者：na)t手术绝育，或nb)t如果受试者有生育能力，同意从签署知情同意书/赞同书至治疗结束后至少 6 个月同时采取 1 种高效避孕方法和 1 种额外的有效（屏障）避孕方法，或nc)t同意实行真正禁欲，如果这符合患者的首选和惯常生活方式。（定期禁欲 [例如，日历法、排卵期法、症状体温法、排卵后法]、体外射精、仅使用杀精剂和哺乳期闭经均为不可接受的避孕方法。女性和男性避孕套不应同时使用。） 13 男性患者，即使已接受手术绝育（即输精管切除术后状态），同意：na).t同意在整个研究治疗期间和治疗结束后至少 6 个月采取有效的屏障避孕法，或nb).t同意实行真正禁欲，如果这符合患者的首选和惯常生活方式。（定期禁欲 [例如，女性伴侣的日历法、排卵期法、症状体温法、排卵后法]、体外射精、仅使用杀精剂和哺乳期闭经均为不可接受的避孕方法。女性和男性避孕套不应同时使用。）
排除标准	1 Burkitt 白血病/淋巴瘤或成熟 B 细胞白血病病史或当前诊断。 2 CML 病史或当前诊断。 3 因另一种癌症接受细胞毒性治疗后，诊断为有靶向激酶激活病变的 Ph + ALL、Ph + MPAL 或 Ph 样 ALL（仅美国）。 4 诊断并发另一种原发性恶性肿瘤。 5 具有临床意义的心血管疾病，包括但不限于：na).t任何心肌梗死 (MI) 或不稳定型心绞痛病史。nb).t有心脏传导阻滞和/或具有临床意义的室性或房性心律失常病史或现病史。nc).t未控制的高血压，定义为尽管接受了适当的抗高血压管理，但基于年龄、性别和身高百分位数，收缩压和/或舒张压持续升高至 ≥ 95 个百分位数。 6 目前系统性使用已知有引起校正 QT 间期 (QTc) 延长或尖端扭转型室性心动过速风险的药物，除非药物可以改为可接受的替代药物（即，不影响心脏传导系统的替代类药物）或患者可以安全地停药。 7 不受控制的高甘油三酯血症（甘油三酯 ≥ 450 mg/dL）。 8 在研究药物首次给药前 7 天内，当前系统性使用任何已知为 CYP3A 强抑制剂或强诱导剂的药物或草药补充剂。 9 既往接受过泊那替尼治疗。 10 计划在患者接受研究治疗期间进行非方案规定的化疗、放疗、另一种试验用药物或免疫治疗。 11 已知对研究中使用的任何药物（活性或辅料）过敏或患有这些药物的禁忌症。 12 已知患有可能干扰泊那替尼口服吸收的胃肠道疾病或胃肠道手术。 13 DNA 脆性综合征患者，如范可尼贫血、布卢姆综合征等。 14 唐氏综合征患者。 15 未适当控制的全身感染、已知实验室和/或临床证据表明患有活动性 HIV、乙型肝炎或丙型肝炎感染的患者。 16 既存显著 CNS 病变的患者不合格，包括：重度脑损伤、痴呆、小脑疾病、器质性脑综合征、精神病、协调/运动障碍病史或累及 CNS 的自身免疫性疾病。 17 有脑血管缺血/出血病史伴残留缺损的患者不合格。（如果所有神经功能缺损和致病因素均已消退，则有脑血管缺血/出血史的患者仍有资格参加研究。） 18 未控制的癫痫发作。（不需要抗癫痫药物治疗，或使用稳定剂量的抗癫痫药物控制良好的癫痫发作性疾病患者可入选。） 19 有重度凝血障碍或心血管或外周血管事件病史。 20 患有研究者或申办者认为会损害患者安全或干扰泊那替尼安全性或疗效评价的任何疾病。 21 因非法药物使用、药物滥用或酒精滥用入院或存在上述情况。 22 妊娠和哺乳排除：na)t由于在几种研究治疗中观察到胎儿毒性和致畸作用，因此排除了妊娠女性患者。有生育能力的女性患者需要进行妊娠试验。nb)t计划母乳喂养婴儿的哺乳期女性。 23 在开始研究治疗方案前 30 天内接种减毒活疫苗。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:泊那替尼片 英文通用名:ponatinibtablets 商品名称:暂无 剂型:片剂 规格:10mg，15mg，30mg 用法用量:I期：体重介于30至45kg之间的患者将每天一次口服20mg，体重≥45kg将每天一次口服30mg，体重＜30kg正在评估。II期：使用RP2D。 用药时程:接受两个35天的治疗区组即再诱导期和巩固治疗期（泊那替尼联合化疗29天，化疗后休息至少6天，仅包括每日泊那替尼）；之后患者可选继续治疗，需要额外泊那替尼治疗的患者可接受最多12个月的治疗。
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 I 期主要终点：泊那替尼（片剂和 AAF）联合化疗的 RP2D。 再诱导区组结束（约 4 周时） 有效性指标+安全性指标 2 II 期主要终点：再诱导区组结束时 CR。 再诱导区组结束（约 4 周时） 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 I 期次要终点：n再诱导区组结束时 CR。 再诱导区组结束（约 4 周时） 有效性指标+安全性指标 2 I 期次要终点：n泊那替尼治疗前后 BCR-ABL1 结构域突变的特性分析。 基线和 EOT1 结束时（巩固治疗区组结束后约 25-30 天） 有效性指标+安全性指标 3 II 期次要终点：n继续 CR 或在巩固治疗结束时达到 CR 的患者比例和每个治疗区组结束时 MRD 阴性状态 ( 巩固治疗区组结束（约 8 周时）；再诱导区组和巩固治疗区组结束（约 4 周和 8 周时） 有效性指标+安全性指标 4 II 期次要终点：n复发或进展的患者比例。 再诱导区组和巩固治疗区组结束（约 4 周和 8 周时） 有效性指标+安全性指标 5 II 期次要终点：n6 个月、1 年、18 个月、2 年和 3 年时的 EFS、PFS 和 OS。 36个月 有效性指标+安全性指标 6 II 期次要终点：缓解持续时间 (针对CR)。 36个月 有效性指标+安全性指标 7 II 期次要终点：n研究治疗后接受 HSCT 的患者比例。 36个月 有效性指标+安全性指标 8 II 期次要终点：n泊那替尼治疗前后 BCR-ABL1 结构域突变的特性分析。 基线和巩固治疗区组结束（约 8 周时） 有效性指标+安全性指标 9 I 期 PK 终点：泊那替尼 PK 参数的汇总统计量，包括观察到的血浆中的最大药物浓度 、首次发生 Cmax 的时间 和 0 时间点至末次可定量浓度所在时间点之间的 AUC 再诱导区组结束（约 4 周时） 安全性指标 10 I 期和 II 期安全性终点如下：nAE、SAE、AOE、静脉血栓/栓塞事件 (VTE) 和任何其他 AESI。 36个月 安全性指标

1	姓名	沈树红	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	021-38626161-82077	Email	shenshuhong@scmc.com.cn	邮政地址	上海市-上海市-浦东新区东方路1678号
	邮编	200127	单位名称	上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心	沈树红	中国	上海市	上海市
2	重庆医科大学附属儿童医院	于洁	中国	重庆市	重庆市
3	华中科技大学同济医学院附属协和医院	金润铭	中国	湖北省	武汉市
4	上海市儿童医院	蒋慧	中国	上海市	上海市
5	中国医学科学院血液病医院	竺晓凡	中国	天津市	天津市
6	苏州大学附属儿童医院	胡绍燕	中国	江苏省	苏州市
7	山东大学齐鲁医院	鞠秀丽	中国	山东省	济南市
8	华中科技大学同济医学院附属同济医院	胡群	中国	湖北省	武汉市
9	四川大学华西第二医院（华西妇产儿童医院）	高举	中国	四川省	成都市
10	安徽医科大学第二附属医院	王宁玲	中国	安徽省	合肥市
11	贵州医科大学附属医院	金皎	中国	贵州省	贵阳市
12	青岛大学附属医院	孙立荣	中国	山东省	青岛市
13	Hospital Universitario Austral	Verón, David	阿根廷	Buenos Aires	Pilar
14	Hospital Italiano de Buenos Aires	Makiya, Monica Leonor	阿根廷	Buenos Aires	Buenos Aires
15	Perth Children's Hospital	Phillips, Marianne	澳大利亚	Western Australia	Nedlands
16	Queensland Children's Hospital	Fraser, Christopher	澳大利亚	Queensland	South Brisbane
17	Royal Children's Hospital Melbourne - PIN	Hansford, Jordan	澳大利亚	Victoria	Parkville
18	Fakultni nemocnice v Motole	Stary, Jan	捷克	Praha	Praha
19	Fakultni nemocnice Brno	Domansky, Jiri	捷克	Brno	Brno
20	Assistance Publique Hopitaux de Marseille	Saultier, Paul	法国	Marseille	Marseille
21	H？pital Robert Debré	Baruchel, Andre	法国	Paris	Paris
22	H？pital Des Enfants	Plat, Genevieve	法国	Toulouse	Toulouse
23	Hopital Sud	Gandemer, Virginie	法国	Ille-et-Vilaine	Rennes
24	IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù - INCIPIT - PIN	Locatelli, Franco	意大利	Lazio	Roma
25	Fondazione MBBM (MONZA E BRIANZA PER IL BAMBINO E LA SUA MAMMA) - c/o Centro Maria Letizia Verga	Leoni, Veronica	意大利	Lombardia	Monza
26	Ospedale Infantile Regina Margherita - INCIPIT - PIN	Bertorello, Nicoletta	意大利	Piemonte	Torino
27	Asan Medical Center - PPDS	Im, Ho-Joon	韩国	Seoul	Seoul
28	Seoul National University Hospital	Kang, Hyoung Jin	韩国	Seoul	Seoul
29	Severance Hospital Yonsei University Health System - PPDS	Hahn, Seung Min	韩国	Seoul	Seoul
30	The Catholic University of Korea, Seoul St. Mary's Hospital	Chung, Nack Gyun	韩国	Seoul	Seoul
31	Princess Maxima Center for Pediatric Oncology - PIN	van der Sluis, Inge	荷兰	Utrecht	Utrecht
32	Hospital Infantil Universitario Ni？o Jesus - PIN	Rubio San Simón, Alba	西班牙	Madrid	Madrid
33	Hospital Universitario Vall d'Hebron - PPDS	Velasco Puyo, Pablo	西班牙	Barcelona	Barcelona
34	Children's Hospital Los Angeles	Doan, Andrew	美国	California	Los Angeles
35	Alfred I Dupont Hospital For Children	Caywood, Emi	美国	Delaware	Wilmington
36	Arkansas Children's Hospital	Bielamowicz, Kevin	美国	Arkansas	Little Rock
37	Cincinnati Children's Hospital Medical Center - PIN	O'Brien, Maureen	美国	Ohio	Cincinnati
38	Ann and Robert H Lurie Childrens Hospital of Chicago	Rossoff, Jenna	美国	Illinois	Chicago
39	Children's Medical Center Research Institute at UT Southwestern	Slone, Tamra	美国	Texas	Dallas
40	Rady Childrens Hospital San Diego - PIN	Wong, Victor	美国	California	San Diego
41	Riley Hospital For Children	Batra, Sandeep	美国	Indiana	Indianapolis

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心	同意	2021-08-20

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 16 ； 国际: 68 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 2 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：2021-02-24；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：2021-03-04；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；