北京KN035I期临床试验-评估KN035单药治疗晚期实体瘤患者的I期临床研究

登记号	CTR20170036	试验状态	进行中
申请人联系人	卢妮	首次公示信息日期	2017-03-21
申请人名称	苏州康宁杰瑞生物科技有限公司/ 四川思路迪药业有限公司

登记号	CTR20170036
相关登记号	CTR20180332,CTR20181124,CTR20181127
药物名称	KN035
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期实体瘤患者
试验专业题目	评估皮下注射KN035单药治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的剂量递增和剂量扩展I期临床研究
试验通俗题目	评估KN035单药治疗晚期实体瘤患者的I期临床研究
试验方案编号	KN035-CN-001	方案最新版本号	V4.0
版本日期:	2019-03-27	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	卢妮	联系人座机	010-67888635	联系人手机号
联系人Email	3D-clinicaltrial@3d-medicines.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-经济技术开发区荣华中路22号亦城财富中心B座1201	联系人邮编	100176

主要目的： 剂量探索阶段：评估KN035单药治疗局部晚期或转移性实体瘤患者的安全性和耐受性；探索KN035在治疗局部晚期或转移性实体瘤患者中的最大耐受剂量（MTD）和后期临床研究推荐剂量及最佳给药方案。 剂量扩展阶段-1：评估KN035单药治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的初步疗效。 剂量扩展阶段-2：评估KN035单药治疗局部晚期或转移性实体瘤患者的安全性。 次要目的： 剂量探索阶段：评估KN035在局部晚期或转移性实体瘤患者中的药代动力学（PK）特征；评估KN035在局部晚期或转移性实体瘤患者中的免疫原性；评估KN035在局部晚期或转移性实体瘤患者中用药前后的药效动力学指标；初步评估KN035单药治疗局部晚期或转移性实体瘤患者的抗肿瘤活性。 剂量扩展阶段-1：评估KN035单药治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的安全性。 剂量扩展阶段-2：评估KN035单药治疗局部晚期或转移性实体瘤患者的初步疗效。 探索性目的： 在剂量探索阶段探索KN035单药治疗局部晚期或转移性实体瘤患者的抗肿瘤活性与肿瘤组织PD-L1表达水平及基因突变负荷的关系。

试验分类	安全性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 剂量探索阶段和剂量扩展阶段-2主要入组标准：年龄18-75岁(含)男性或女性，同意参加试验并签署知情同意书。 2 受试者必须经病理组织学确诊的局部晚期或转移性实体瘤患者，经标准治疗无效（治疗后疾病进展）或患者拒绝标准治疗或无有效治疗手段；包括但不限于：原发性肝细胞癌（HCC）、肝内胆管细胞癌（ICC）、肝细胞-肝内胆管细胞癌混合型、肝外胆管癌（EHCC）、胆囊癌（GBC）、膀胱癌、肾细胞癌、食管鳞癌、胃腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌、胰腺癌、神经内分泌肿瘤和黑色素瘤等。 3 受试者至少有1个可测量的病灶（根据RECIST V1.1定义）。 4 ECOG评分0或1分。 5 预期生存≥12周。 6 患者有足够的造血和终端器官功能，实验室检查值符合以下要求（要求采血前2周内没有给予造血生长因子治疗或输血、输凝血因子/血小板、输白蛋白治疗）：a）血液学:绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L；血小板≥100×109/L（其中肝癌患者要求≥75×109/L）；血红蛋白≥9 g/dL。b）肾功能:血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）且肌酐清除率≥50ml/min)。c）肝功能: 血清总胆红素≤1.5 × ULN；天冬氨酸转氨酶（AST [SGOT]）和丙氨酸转氨酶（ALT [SGPT]）≤2.5 ×ULN；肝转移患者 AST和ALT≤5 ×ULN；血清白蛋白≥2.8 g/dL。d）凝血功能:国际标准比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5 × ULN；活化部分凝血时间（aPTT）≤1.5 × ULN。e）甲状腺功能:甲状腺功能无明显异常（患有甲状腺功能减退使用激素替代治疗疾病稳定的患者不应被排除）。 7 育龄期女性，需接受血清妊娠检查，入组患者必须为血清检测阴性。 8 对于有生育能力的女性患者或伴侣有生育能力的男性患者：治疗期同意保持禁欲（拒绝异性间性交）或采用一种或多种失败率小于1%/年的避孕法，并持续至研究用药末次给药后至少6个月。如果女性患者已绝经但尚未达到绝经后状态（绝经时间大于或等于连续12个月，除绝经外无其他原因）、并且未接受绝育手术（去除卵巢和/或子宫），则认为该类女性具备生育能力。失败率小于1%/年的避孕方法实例包括双侧输卵管结扎术、男性绝育法、正确使用可抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器；经认证失败率小于1%/年的避孕措施，如杀精剂、隔膜、子宫帽含杀精剂、男性避孕套、女用避孕套等。在评价临床研究期间患者通常生活方式相关的节欲方式，如定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、征状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都不是可接受的避孕方法。 9 剂量扩展阶段-1主要入组标准：病理组织学证实的晚期肝细胞癌（HCC）。a) 只有 HCC 影像学诊断的受试者可以参与本项研究筛查，但在开始影像学诊断的受试者可以参与本项研究筛查，但在开始究治疗前必须通过组织学证实为肝细胞癌。b) 疾病不适合根治性手术和 /或局部区域治疗，手术和 或局部区域治疗，手术和 /或局部区域治 或局部区域治 疗后进展 。 10 至少有一个可测量的病灶（根据RECIST 1.1标准）且该病灶先前没有接受过手术、放疗和/或局部区域治疗（射频消融[RFA]，经皮无水乙醇[PEI]或乙酸注射[PAI]，冷冻治疗，高强度聚焦超声[HIFU]，肝动脉化疗栓塞[TACE]，肝动脉栓塞[TAI]等）。 11 男女不限，年龄18-75岁(含） 12 东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG-PS）为 0或 1分 13 Child-Pugh 评分A级 14 非病毒性HCC受试者适合入选；如果是HBV-HCC或HCV-HCC受试者，需满足如下条件方可入选：a) HBV -HCC ：？ 治愈的HBV感染（规定为能检测到HBV表面抗体、HBV核心抗体、检测不到HBV DNA和HBV表面抗原）？ 慢性HBV感染（规定为能检测到HBV表面抗原或HBV DNA）。患有慢性HBV感染的受试者HBV DNA必须 15 在开始给予研究药物后的预期寿命 ≥ 12周 16 器官功能水平必须符合下列要求（要求采血前2周内没有给予造血生长因子治疗或输血、输凝血因子/血小板、输白蛋白治疗）：a) 血常规 WBC ≥2.0 x10 9/L ，中性粒细胞 ，中性粒细胞 ≥1.5 x10 9/L，血小板 ，血小板 ≥75 x 10 9/L，血红蛋白 血红蛋白 ≥9 g/dL。b) 凝血酶原时间（ PT ）≤1.5 ×ULN 或 国际标准化比率（ 国际标准化比率（ INR ） ≤1.5 ×ULN ； 活化部分凝血时间（ aPTT ）≤1.5 ×ULN 。c) 血清白 蛋≥2.8 g/dL ，总胆红素 ，总胆红素 ≤3 mg/dl 或51 .3 μmol/L , 且AST ≤5×ULN ；ALT ≤5×ULN 。d) 充分的肾功能，血清肌酐 50 mL/min （Cockcroft -Gault 公式） 。e) 充分的心功能， 2维心脏超声检测的左室射血分数（ 维心脏超声检测的左室射血分数（ LVEF ） > 50% 。
排除标准	1 同时或在首次给药前28天内参与另一项治疗性临床试验。如果参与的是非干预性临床试验，则可纳入本研究。 2 症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分级 II-IV 级）或症状性或控制不佳的心律失常；在入选治疗前 6 个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作；规范治疗未受控制的高血压（收缩压≥150mmHg 或舒张压≥100 mmHg）。 3 患者在筛选期有明显的QT/QTc间期延长（例如，重复测量结果显示QTc间期>450毫秒，或者有其他引起扭转性室性心动过速（TdP）的风险[如心衰，低钾血征，家族性长QT综合症]）或合并使用可能导致QT/QTc间期延长的药物。 4 肠梗阻或以下疾病的病史：炎性肠病或广泛肠切除并发慢性腹泻、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻。 5 首次给药前4周内接受过任何抗肿瘤治疗或首次给药前距离上次抗肿瘤治疗（包括但不限于化疗、放疗、靶向治疗）未达到5个半衰期，以时间较短者为准。 6 既往抗癌治疗的毒性反应尚未恢复到0或者1级水平（CTC AE 4.03版）（脱发除外）。 7 患者计划在参加研究期间接受其他的抗肿瘤治疗（包括抗肿瘤中草药治疗）。 8 既往接受过CD137激动剂或免疫检查点阻断治疗，包括抗CTLA-4、抗PD-1或抗PD-L1治疗抗体。 这类药物包括但不限于：Nivolumab、Atezolizumab 、Pembrolizumab等。 9 患有需要长期系统性类固醇治疗或其他免疫抑制剂治疗的疾病。但是，使用生理替代剂量的氢化可的松或其相当剂量的患者可考虑入组：早上最多20mg的氢化可的松（或5mg泼尼松），夜间最多10mg的氢化可的松（或2.5mg泼尼松）。 10 患有已知的活动性的中枢神经系统（CNS）转移。对于既往接受过治疗脑转移的患者，如果在入组前4周内临床情况稳定并且没有发生新病灶或病灶扩大的证据，并且在首次给药前7天内没有接受类固醇治疗，则可考虑入组。 11 患有软脑膜疾病。 12 具有对嵌合或者人源抗体或者融合蛋白产生严重变态反应、过敏反应或者其他超敏反应的病史，或已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物制品或KN035处方中任何组分存在超敏反应。 13 有先天性的肺纤维化、迁延性肺炎、药物引起的肺炎、先天性肺炎病史或胸部CT扫描发现任何活动性肺炎证据。 14 患有活动性的自身免疫疾病或有自身免疫性疾病史或相关症状，需要系统性类固醇或免疫抑制剂治疗。 15 首次给药前4周内患有活动性感染（CTCAE≥2级）的患者。 16 已知的肺结核感染病史，或艾滋病病毒HIV抗体阳性，活动性的乙型肝炎（HBsAg阳性且HBV-DNA≥104 copies/ml）或丙型肝炎（HCV抗体阳性且HCV-RNA定量检测≥103 copies/ml）。注：丙肝抗体检测阴性的患者不需再进行RNA检测。 17 在入选研究前 3 个月内发生任何危及生命的出血事件或需要输血、内镜或手术 治疗的 3 或 4 级胃肠道/静脉曲张出血事件；需要立即干预的食管或胃静脉曲张（例如，结扎或硬化治疗）或根据研究者的意见或咨询胃肠病学专家或肝脏病学专家认为其出血风险较高，有门静脉高压证据。 18 患有已知的可能影响试验依从性的精神疾病障碍或药物滥用疾病。 19 患者在签署知情同意前一年内，经常使用毒品（包括“娱乐性使用”）或者近期（过去一年内）有药物滥用（包括酒精）史。 20 患有有症状的或需引流的腹水或胸腔积液、心包积液。 21 怀孕或在哺乳期的患者，或者计划在本试验期间怀孕或生育的患者。 22 首次给药前4周内或计划在研究期间接受减毒活疫苗。 23 首次给药前28天接受过除诊断以外的大型外科手术或者未愈合的伤口、溃疡或骨折。 24 先前接受过异基因造血干细胞或实体器官移植。 25 研究者认为患者存在其他可能影响研究结果、干扰其参加整个研究过程的因素，包括曾经或现有的身体状况、治疗或实验室检查异常等；或者研究者认为参加该研究不能使患者获得最大的利益。 26 可预见的研究程序依从性不佳。 27 剂量扩展阶段-1除了以上排除标准，如果符合以下任何一条也不能入组：已知纤维板层HCC、肉瘤样HCC或混合胆管癌的HCC。 28 肝部病灶总体积占总肝50%及以上。 29 受试者在入组前 28 天内接受过任何抗癌治疗（包括手术、经皮乙醇注射、射频消融、 经动脉[化疗]栓塞、肝脏动脉内化疗、放疗）。 30 需要华法林或肝素长期抗凝治疗或需要长期抗血小板治疗（阿司匹林剂量≥300 mg/天，氯吡格雷剂量≥75 mg/天）。 31 有肝移植，肝性脑病病史。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:KN035 用法用量:注射液；规格300mg/1.5ml/支；皮下注射（SC），一周一次，给药剂量取决于患者被纳入的剂量组（包括六个剂量组，分别为0.1，0.3，1，2.5，5，10mg/kg剂量组），每28天为一个治疗周期，连续每周给药直至疾病进展或发生不可接受的毒性。 2 中文通用名:KN035 用法用量:注射液；规格300mg/1.5ml/支；皮下注射（SC），一周一次，给药剂量取决于患者被纳入的剂量组（包括六个剂量组，分别为0.1，0.3，1，2.5，5，10mg/kg剂量组），每28天为一个治疗周期，连续每周给药直至疾病进展或发生不可接受的毒性。 3 中文通用名:KN035 用法用量:剂量递增阶段：2.5mg/kg和5.0mg/kg两个剂量组，根据受试者进入的剂量组和受试者体重精确计算给药量，皮下注射给药，每周一次，每28天为一个周期。 4 中文通用名:KN035 用法用量:剂量扩展阶段-1&剂量扩展阶段-2：2.5mg/kg和5.0mg/kg两个剂量组，根据受试者进入的剂量组和受试者体重精确计算给药量，皮下注射给药，每周一次，每28天为一个周期。 5 中文通用名:KN035 用法用量:注射液；规格300mg/1.5ml/支；皮下注射给药，每周一次，每28天为一个周期。 6 中文通用名:KN035 英文通用名:Envafolimab 商品名称:无 剂型:注射液 规格:200mg/1.0ml/支 用法用量:皮下注射给药，每周一次。 用药时程:每28天为一个周期

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 剂量探索阶段：n- KN035的安全性和耐受性：根据DLT的发生频率和性质及所有不良事件、严重不良事件发生率来评估KN035的安全性和耐受性（根据NCI CTC-AE 4.03标准）；包括方案规定的体格检查、生命体征、实验室检查和12导联心电图等与基线比较的改变。n 剂量扩展阶段-1：n-KN035治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的总体反应率ORR、DCR、肿瘤响应时间、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）。n 剂量扩展阶段-2：n- KN035在局部晚期或转移性实体瘤患者的安全性。 每个患者第一周期结束后评估DLT；方案规定的安全性检查时间点如下：筛选期、基线期、治疗期、末次给药后30天内 安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 药代动力学评估：包括但不限于Cmax、Tmax、AUCtau（0-7 day）、Ctrough 、Css、t1/2、Cl/F和Vd/F和蓄积比 第一周期和第二周期，以及之后每隔一个周期直至第12周期 安全性指标 2 免疫原性终点：抗KN035抗体的产生情况，各剂量组和总体产生抗KN035抗体情况 第1、2周期第1天给药前24小时内收集，之后每隔一周期直至第12周期 安全性指标 3 通过安全性、耐受性、PK和初步的疗效数据及其他数据确定最大耐受剂量MTD（如能找到）和II期推荐剂量（RP2D）及最佳给药方案 整个研究期间 安全性指标 4 药效学评估：给药前后外周血免疫细胞亚型变化和细胞因子的变化水平 第1周期，后续治疗第2-12周期每隔一周期 有效性指标 5 疗效评估：将根据RECIST V1.1标准来评估肿瘤的反应，完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）并确定ORR （CR+PR）、DCR （CR+PR+SD），无疾病进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR） 入组前28天内进行肿瘤影像检查，入组后每3个周期进行一次 有效性指标 6 肿瘤反应程度与肿瘤组织PD-L1表达水平及基因突变负荷的相关性 整个研究期间 有效性指标 7 剂量扩展阶段-1：评估KN035治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的安全性。 筛选期，基线期，治疗期，末次给药后30天内(安全性随访期） 安全性指标 8 剂量扩展阶段-2：n评估KN035在局部晚期或转移性实体瘤患者的总体反应率ORR、DCR、肿瘤响应时间、缓解持续时间（DOR） 将在筛选期入组前28天内和首次给药后每12周一次进行增强影像检查（CT或MRI，CT优先），使用RECIST V1.1标准进行疗效评估。首次评估CR或PR的病例，将在4周后重复影像学检查以确认疗效。 有效性指标 9 剂量探索阶段：疗效评估指标增加总生存期（OS）n剂量扩展阶段-2：疗效评估增加总生存期（OS） 剂量探索阶段n剂量扩展阶段-2 有效性指标

1	姓名	徐建明	学位	博士	职称	主任医师
	电话	010-66947176	Email	jmxu2003@163.com	邮政地址	北京市-北京市-丰台区东大街8号
	邮编	100071	单位名称	中国人民解放军军事医学科学院附属医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军军事医学科学院附属医院	徐建明	中国	北京市	北京市
2	苏州大学附属第一医院	陈卫昌	中国	江苏省	苏州市
3	湖南省肿瘤医院	古善智	中国	湖南省	长沙市
4	复旦大学附属中山医院	刘天舒	中国	上海市	上海市
5	广州中医药大学第一附属医院	林丽珠	中国	广东省	广州市
6	上海长海医院	孙颖浩	中国	上海市	上海市
7	北京肿瘤医院	沈琳	中国	北京市	北京市
8	湖南省肿瘤医院	杨农	中国	湖南省	长沙市
9	河南省肿瘤医院	杨树军	中国	河南省	郑州市
10	天津医科大学总医院	钟殿胜	中国	天津市	天津市
11	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江省	哈尔滨市
12	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江省	杭州市
13	北京协和医院	赵海涛	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	军事医学科学院附属医院药物临床试验伦理委员会	修改后同意	2017-01-09
2	军事医学科学院附属医院药物临床试验伦理委员会	同意	2017-09-28
3	苏州大学附属第一医院伦理委员会	同意	2017-11-09
4	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2017-11-24
5	湖南省肿瘤医院伦理委员会	同意	2017-12-12
6	军事医学科学院附属医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-02-12
7	军事医学科学院附属医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-03-27
8	军事医学院科学院附属医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-03-27
9	军事医学科学院附属医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-03-27
10	军事医学科学院附属医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-03-27
11	中国人民解放军第三〇七医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-11-21
12	中国人民解放军第三〇七医院药物临床试验伦理委员会	同意	2019-04-25
13	中国人民解放军第三〇七医院药物临床试验伦理委员会	同意	2020-07-22

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 476 ；
已入组人数	国内: 287 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-03-22；
第一例受试者入组日期	国内：2017-03-31；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；