上海西奥罗尼胶囊(5mg)I期临床试验-西奥罗尼胶囊治疗既往系统治疗失败或不能耐受晚期肝癌

登记号	CTR20170936	试验状态	已完成
申请人联系人	王欣昊	首次公示信息日期	2017-08-12
申请人名称	深圳微芯生物科技有限责任公司

登记号	CTR20170936
相关登记号	CTR20131555,CTR20170246,CTR20170765,CTR20170767,
药物名称	西奥罗尼胶囊 (5mg)
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	系统化疗和/或靶向治疗失败或不能耐受的晚期肝细胞癌
试验专业题目	西奥罗尼胶囊治疗既往系统治疗失败或不能耐受的晚期肝细胞癌的单臂、多中心、非随机、开放性的临床试验
试验通俗题目	西奥罗尼胶囊治疗既往系统治疗失败或不能耐受晚期肝癌
试验方案编号	CAR104；V1.3	方案最新版本号	V1.3
版本日期:	2018-04-23	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	王欣昊	联系人座机	0755-26719667	联系人手机号
联系人Email	xinhwang@chipscreen.com	联系人邮政地址	广东省-深圳市-广东省深圳市高新区高新中一道生物孵化器大楼2号楼601室	联系人邮编	518057

主要目的：观察和探索西奥罗尼胶囊治疗既往系统化疗和/或靶向治疗失败的晚期HCC的初步疗效-第16周的无进展生存率。 次要目的：1、安全性2、探索与疗效相关潜在肿瘤生物标志物3、观察其他疗效指标，包括客观缓解率、疾病控制率、缓解持续时间、疾病进展时间、无进展生存期和6个月无进展生存率、总生存期和6个月/12个月的总生存率。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥ 18岁，≤ 70岁，性别不限； 2 经组织学或细胞学证实的HCC或按照美国肝病研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases，简称 AASLD）标准确诊为肝硬化的患者中无创诊断的HCC； 3 晚期[不能切除和/或转移，根据巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期分类为B-C期]肝癌患者，不适合局部疗法治疗或局部治疗后进展者； 4 至少接受过一次系统治疗（包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等）后失败或不可耐受的HCC患者； 5 根据RECIST1.1和以RECIST修订的HCC RECIST (mRECIST)标准，至少有一个可测量的靶病灶，且符合下列标准：a. 肝脏病灶：至少有一条可重复测量、≥ 1.0 cm径线；b. 非肝脏病灶：单径短轴值至少 ≥ 1.5 cm的淋巴结（LN）病灶，非淋巴结节病灶的最长径 ≥ 1.0 cm，以往经过放疗或局部区域治疗的病灶必须有疾病进展的影像学证据方可视为靶病灶； 6 Child-Pugh肝功能评级：A级或较好的B级（≤ 7分且肝性脑病评分为1），Child-Pugh评级应根据筛选期的临床检查和实验室结果； 7 入组前1周内ECOG体力评分0-1分； 8 主要器官功能符合以下标准（预计用药前7天内实验室检查的评估结果，且评估前2周内未进行下述参数的纠正和支持治疗）： a)t血常规：白细胞计数≥ 3.0×109/L，中性粒细胞绝对值 ≥ 1.5×109/L，血小板 ≥ 60×109/L，血红蛋白 ≥85 g/L； b)t血生化：总胆红素 ≤ 正常值上限的1.5倍，AST/ALT ≤ 正常值上限的5倍，白蛋白 ≥ 28 g/L（2周内未输白蛋白，Child-Pugh评级中白蛋白和胆红素两项指标只能有一项为2分，否则Child-Pugh评级 > 7）；血清肌酐 ≤ 正常值上限的1.5倍；血清淀粉酶 ≤ 正常值上限的1.5倍； c)t凝血功能：凝血酶原时间-国际标准化比率（PT-INR） 9 预期生存时间 ≥ 3个月； 10 试验筛选前签署书面知情同意书。
排除标准	1 受试者在首次服药前2周内接受过任何靶向治疗（包括索拉菲尼），首次服药前4周内接受过除靶向治疗外的任何系统性抗癌治疗（包括化疗、生物免疫治疗、激素治疗、抗肿瘤中药治疗等），以及任何局部治疗[包括但不限于小手术、经皮乙醇注射、射频消融、经动脉（化疗）栓塞或放疗]；首次服药前2周内接受过任何血液强化治疗（包括输血、血液制品或刺激血细胞生成的药物，如粒细胞集落刺激因子G-CSF）； 2 已知为肝胆管细胞癌或混合细胞癌或纤维板层细胞癌；目前或既往患有其他恶性肿瘤（经充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌除外），除非进行了根治性治疗且有近5年内无复发转移的证据； 3 有中枢神经系统或软脑膜转移； 4 有无法控制的或重要的心血管疾病，包括： a)t 在首次给予研究药物前的6个月内出现纽约心脏病协会（NYHA）II级以上充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗塞，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常，左室射血分数（LVEF） 470ms、男性 > 450ms； d)t 有症状需药物治疗的冠状动脉心脏病； e)t患有高血压，且经单药降压药物治疗无法降至正常范围内者（收缩压 ＞ 140 mmHg，舒张压 ＞ 90 mmHg）； 5 筛选前6个月内有活动性出血病史，2个月内有门脉高压征象导致胃底食道静脉出血，或正在服用抗凝药物，或者研究者认为有明确的胃肠道出血倾向（如有出血危险的食道静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶、大便潜血阳性）； 6 影响呼吸功能的胸腔积液或腹水（NCI-CTC AE V4.03的2级或2级以上呼吸困难者）；或未得到控制的腹水（经利尿剂或穿刺术不能控制的腹水）； 7 接受过门静脉分流术； 8 在参加本研究前的28天内出现过腹部瘘管、胃肠道穿孔或腹腔脓肿； 9 有深静脉血栓或肺栓塞病史； 10 有间质性肺病（ILD）病史，如间质性肺炎、肺纤维化，或基线胸部CT或MRI显示有ILD证据； 11 有甲状腺功能减退症病史，既往或当前接受甲状腺激素替代治疗； 12 归因于任何先前治疗的毒性尚未恢复，仍有1级以上的毒性反应； 13 临床上明显的胃肠道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻等），或全胃切除的患者； 14 既往肝移植史或准备进行肝移植的患者； 15 用药前6周内进行过大外科手术或用药前2周内进行过小外科手术。大外科手术为使用了全身麻醉的手术，但以诊断为目的的内窥镜检查不认为是大外科手术。插入血管通路装置将豁免于此排除标准之外； 16 尿常规检查尿蛋白 ≥ 2+，需进行24小时尿蛋白定量检查，如尿蛋白 ≥ 1g/24 h的受试者不能入组； 17 活动性感染或HIV、AIDS或其他严重疾病； 18 未经治疗的活动性乙型肝炎（HBsAg阳性且HBV DNA ≥ 2000 IU/mL）。注：如果符合下列标准，控制的（经治疗）的乙肝受试者也符合入选条件：在研究药物首次给药前HBV病毒载量低于2000 IU/mL，对于正在接受HBV治疗，且病毒载量低于2000 IU/mL的受试者也可入组； 19 未经治疗的活动性丙型肝炎（HCV RNA阳性且肝功能异常）； 20 任何精神或认知障碍，可能会限制其对知情同意书的理解、执行以及研究的依从性； 21 既往接受过Aurora激酶抑制剂治疗； 22 吸毒的患者； 23 不愿或不能在本试验的整个治疗期间及研究药物末次给药后12周内采用可接受的方法进行避孕的育龄妇女（育龄妇女包括：任何有过月经初潮，以及未接受过成功的人工绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎、或双侧卵巢切除术），或未绝经），妊娠或哺乳期女性；在入选时或研究药物给药前妊娠实验结果阳性的妇女；如果伴侣为育龄妇女，受试者未采取有效避孕措施的有生育能力的男性； 24 研究者认为其他不适合参加本研究的情况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:西奥罗尼胶囊(5mg) 用法用量:胶囊；规格5mg；口服；一天一次，每天上午空腹服用，每次50mg，用药时程：治疗以每28天为一个周期，每个周期之间无停药间隔期。 2 中文通用名:西奥罗尼胶囊(25mg) 用法用量:胶囊；规格25mg；口服；一天一次，每天上午空腹服用，每次50mg，用药时程：治疗以每28天为一个周期，每个周期之间无停药间隔期。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第16周的无进展生存率[16W- progression-free rate (PFR)] 每8周（2个周期）一次 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 不良事件、生命体征、ECG 和实验室结果异常，根据CTCAE V4.03判断 (1)第1治疗周期第1天，第8天，第15天，第22天n(2)第2治疗周期第1天，第15天n(3) 第3治疗周期第1天，第15天n(4)第≥4治疗周期第1天 安全性指标 2 疾病进展时间（TTP） 每8周（2个周期）一次 有效性指标 3 客观缓解率（ORR） 每8周（2个周期）一次 有效性指标 4 疾病控制率（DCR） 每8周（2个周期）一次 有效性指标 5 缓解持续时间（DOR） 每8周（2个周期）一次 有效性指标 6 无进展生存期（PFS） 每8周（2个周期）一次 有效性指标 7 6个月的无进展生存率 每8周（2个周期）一次 有效性指标 8 总生存期（OS） 出组后每12周1次电话随访 有效性指标 9 6个月、12个月的生存率 出组后每12周1次电话随访 有效性指标 10 肿瘤生物标志物n(1)Aurora B、CSF-1R和Myc蛋白表达免疫组化的中位评分值；n(2)ctDNA中任何单一肿瘤基因突变或拷贝数异常（单基因分析）；n(3)以信号通路为单位（基因集富集分析，GSEA）的多基因突变或拷贝数异常（多基因分析） 首次服药前和疾病进展后 有效性指标

1	姓名	任正刚	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	021-64041990-2042	Email	ren.zhenggang@zs-hospital.sh.cn	邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区枫林路180号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属中山医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属中山医院	任正刚	中国	上海	上海
2	复旦大学附属肿瘤医院	孟志强	中国	上海	上海
3	江苏省人民医院	杨正强	中国	江苏	南京
4	北京大学肿瘤医院	邢宝才	中国	北京	北京
5	南通大学附属肿瘤医院	徐爱兵	中国	江苏	南京

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属中山医院伦理委员会	修改后同意	2017-08-03
2	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2018-02-01
3	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2018-05-14
4	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2019-11-13

已完成

目标入组人数	国内: 35 ；
已入组人数	国内: 27 ；
实际入组总人数	国内: 27  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-04-28；
第一例受试者入组日期	国内：2018-05-10；
试验完成日期	国内：2019-11-28；