杭州D-031625mgI期临床试验-D-0316在T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者中的I期临床研究

登记号	CTR20171599	试验状态	进行中
申请人联系人	史喆	首次公示信息日期	2018-01-03
申请人名称	上海页岩科技有限公司

登记号	CTR20171599
相关登记号	暂无
药物名称	D-0316 25mg
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	既往使用EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者
试验专业题目	D-0316在EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中的I期临床研究
试验通俗题目	D-0316在T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者中的I期临床研究
试验方案编号	XY-101；版本号3.1	方案最新版本号	3.1
版本日期:	2019-12-25	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	史喆	联系人座机	021-50663661	联系人手机号
联系人Email	zhe.shi@inventisbio.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区李冰路67弄4号210室	联系人邮编	201203

观察口服不同剂量的D-0316在既往临床使用一代或二代EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者中的安全性和耐受性，确定可能出现的最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT）。 考察单次和多次连续给药口服D-0316在人体内的药代动力学参数。 初步考察D-0316在既往EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者中的疗效。 探索II期临床适用剂量和给药方案。

试验分类	其他     其他说明:安全性及药代动力学研究	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署书面知情同意书。 2 年龄≥18岁，且≤75岁。 3 组织学或细胞学确诊的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。 4 在既往使用一代或二代EGFR-TKI（例如：吉非替尼、厄洛替尼等）治疗期间，由影像学确认出现疾病进展；或者既往未接受过针对局部晚期或转移性NSCLC的系统性抗肿瘤治疗，合并EGFR敏感突变阳性（19外显子缺失或21外显子L858R突变，以及19外显子缺失共存其他EGFR位点突变或21外显子L858R突变共存其他EGFR位点突变）的患者。备注：如果受试者既往完成了早期NSCLC的根治性手术及辅助性治疗，但后来出现了疾病复发或转移，也可以入组。 5 EGFR-TKI治疗疾病进展后，既往采用组织或血液检测出EGFR T790M突变；或获取组织或血液样本，经临床研究中心或中心实验室检测出EGFR T790M突变（剂量递增阶段）；获取EGFR TKIs治疗疾病进展后的组织，经中心实验室检测EGFR T790M突变的患者，如无法获得组织，可采用血液检测（扩大入组阶段，初治患者除外）；对于扩大入组阶段的初治患者，组织样本，经中心实验室检测出EGFR敏感突变阳性。 6 ECOG评分≤1分（剂量递增组阶段）。ECOG评分≤2分（扩大入组阶段）。 7 筛选前2周内未出现疾病恶化。 8 预计生存期不少于12周。 9 筛选期存在未经局部治疗的可评估病灶（剂量递增阶段）；根据RECIST 1.1，筛选期至少存在一个可测量病灶（扩大入组阶段）。 10 同意整个研究期间及末次给药后6周内采用常规足够有效的避孕措施，绝经前女性患者需明确妊娠试验阴性且处于非哺乳期。 11 能够理解并按计划进行访视、治疗、实验室检查以及其他的研究程序。
排除标准	1 研究药物治疗前7天内使用了EGFR-TKI治疗（例如：吉非替尼、厄洛替尼），曾使用第3代EGFR-TKI（如AZD9291、艾维替尼和艾氟替尼等）。备注：对于扩大入组阶段的初治患者，既往使用过任何EGFR-TKI治疗的均不能入组。 2 研究药物治疗前14天内使用了任何针对治疗NSCLC的细胞毒药物或其他抗肿瘤药物。备注：对于扩大入组阶段的初治患者，既往使用过任何针对局部晚期或转移性NSCLC的系统性抗肿瘤治疗（除了早期NSCLC根治术后非EGFR-TKI的辅助治疗）的均不能入组。 3 研究药物治疗前28天内接受过外科手术者，但研究者判断不影响参加试验的小手术（例如：拔牙等）除外；或在研究期间计划进行大手术的患者。 4 研究药物治疗前存在2级或2级以上毒性反应（根据NCI CTC AE v4.03），其中脱发除外。 5 存在脊髓压迫或脑转移，但对于无症状、或局部病灶处理后14天以上无症状且不需要类固醇治疗的除外。 6 有任何提示患有重度或未控制疾病的临床依据，研究者认为不适合参加本临床试验或会影响患者对研究方案依从性的情况，例如经药物治疗后仍不能控制的高血压患者（SBP>160mmHg或DBP>100mmHg）、活动性易出血体质患者、活动性感染患者（如乙型肝炎、丙型肝炎、HIV感染）。活动性乙型肝炎定义为：乙肝核心抗体(HBcAb)或乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，且HBV DNA ≥ 2000 IU/ml（相当于104拷贝/ml）；活动性丙型肝炎定义为HCV RNA高于检测下限。 7 在静息状态下，筛选期心电图校正的QT间期（QTc）结果异常者，复测2次，3次心电图检查的平均QTc>470 msec。 8 各种有临床意义的心律、传导、静息ECG形态异常，例如完全性左束支传导阻滞、III 度传导阻滞、II 度传导阻滞、PR 间期>250 msec。 9 可能增加QTc 延长风险或心律失常事件风险的各种因素，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长QT 综合症、家族史中一级亲属有长QT 综合征或不到40 岁就不明原因猝死，可能延长QT 间期的各种合并用药。 10 严重呼吸系统疾病，如间质性肺疾病、重度哮喘等。 11 任何影响患者吞服药物或口服吸收障碍的情况，例如：严重慢性胃肠道疾病、接受过胃肠道手术、难治性恶心或呕吐症状等。 12 出现以下任何一项实验室指标异常：绝对中性粒细胞计数（ANC）＜1.5×109/L；血小板计数（PLT）＜100×109/L；血红蛋白（Hb）＜90g/L；丙氨酸氨基转氨酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转氨酶（AST）＞2.5倍正常值上限（ULN），或肝转移时ALT或AST＞5倍ULN；总胆红素＞1.5倍ULN，或肝转移时＞3倍ULN；血清肌肝（SCr）＞1.5倍ULN或肌酐清除率＜50ml/min（根据Cockcroft 和Gault 计算）。 13 有药物滥用史或酒精滥用史。 14 怀疑对研究药物或其任何成分过敏或不耐受。 15 研究治疗首次给药前1周内正在使用CYP3A4、3A5、2D6和2C8强抑制剂或诱导剂。 16 最近一次参加其他药物或医疗器械的临床试验，筛选前末次治疗少于4周，或计划在本研究期间参与任何其他临床试验。 17 由研究者判断的不适合进入本研究的其他情况。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:D-031625mg 用法用量:胶囊剂；规格：25mg；空腹口服，一天一次,每次25mg；用药时程：单次给药1周；连续口服21天/周期，每天一次，治疗至出现疾病进展、不可耐受的毒性反应、死亡或出现满足退出标准的情况。 2 中文通用名:D-031650mg 用法用量:胶囊剂；规格：50mg；空腹口服，一天一次,每次50mg；用药时程：单次给药1周；连续口服21天/周期，每天一次，治疗至出现疾病进展、不可耐受的毒性反应、死亡或出现满足退出标准的情况。 3 中文通用名:D-031650mg 用法用量:胶囊剂；规格：50mg；空腹口服，一天一次,每次100mg；用药时程：单次给药1周；连续口服21天/周期，每天一次，治疗至出现疾病进展、不可耐受的毒性反应、死亡或出现满足退出标准的情况。 4 中文通用名:D-031650mg 用法用量:胶囊剂；规格：50mg；空腹口服，一天一次,每次200mg；用药时程：单次给药1周；连续口服21天/周期，每天一次，治疗至出现疾病进展、不可耐受的毒性反应、死亡或出现满足退出标准的情况。 5 中文通用名:D-031650mg 用法用量:胶囊剂；规格：50mg；空腹口服，一天一次,每次300mg；用药时程：单次给药1周；连续口服21天/周期，每天一次，治疗至出现疾病进展、不可耐受的毒性反应、死亡或出现满足退出标准的情况。 6 中文通用名:D-031650mg 用法用量:胶囊剂；规格：50mg；空腹口服，一天一次,每次150mg；用药时程：单次给药1周；连续口服21天/周期，每天一次，治疗至出现疾病进展、不可耐受的毒性反应、死亡或出现满足退出标准的情况。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 ECOG体能评分、实验室检查、心电图、生命体征、体格检查 DLT评价窗（单次给药D1-D7+多次给药第一周期C1D1-C1D21 ） 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 药代参数：血药浓度-时间线下面积（AUC0-t）、达峰时间（Tmax）、达峰浓度（Cmax）、最低血药浓度（Cmin）、半衰期（t1/2） 单次给药D1-D7+多次给药第一周期C1D1-C1D16 有效性指标+安全性指标 2 客观缓解率（ORR）：（CR例数+PR例数）/总例数×100% 连续给药D1开始每隔2周期进行一次 有效性指标 3 疾病控制率（DCR）：（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100% 连续给药D1开始每隔2周期进行一次 有效性指标 4 无进展生存期（PFS）：从研究用药开始之日起到首次观察到疾病进展（以影像学为准）之间的时间，计算时将采用肿瘤评估的实际时间。如果在观察到疾病进展前就因其它原因死亡的患者，则计算从研究用药开始之日起到死亡的天数。 连续给药D1开始每隔2周期进行一次 有效性指标

1	姓名	王凯	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	0571-89713737	Email	doctorhuxi@163.com	邮政地址	浙江省-杭州市-浙江省杭州市解放路88号
	邮编	310009	单位名称	浙江大学医学院附属第二医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	浙江大学医学院附属第二医院	王凯	中国	浙江省	杭州市
2	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
3	上海市胸科医院	陆舜	中国	上海市	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	浙江大学医学院附属第二医院人体研究伦理委员会	同意	2017-09-28
2	吉林省肿瘤医院伦理委员会	同意	2017-10-26
3	浙江大学医学院附属第二医院人体研究伦理委员会	同意	2017-11-28
4	上海市胸科医院伦理委员会	同意	2017-11-28
5	吉林省肿瘤医院伦理委员会	同意	2018-03-23
6	上海市胸科医院伦理委员会	同意	2018-04-20
7	吉林省肿瘤医院伦理委员会	同意	2018-05-23
8	上海市胸科医院伦理委员会	同意	2018-06-19
9	浙江大学医学院附属第二医院人体研究伦理委员会	同意	2018-09-26
10	浙江大学医学院附属第二医院人体研究伦理委员会	同意	2018-10-22
11	吉林省肿瘤医院伦理委员会	同意	2018-10-25
12	上海市胸科医院伦理委员会	同意	2018-11-14
13	吉林省肿瘤医院伦理委员会	同意	2018-12-25
14	上海市胸科医院伦理委员会	同意	2019-02-26
15	吉林省肿瘤医院伦理委员会	同意	2019-02-28
16	浙江大学医学院附属第二医院人体研究伦理委员会	同意	2019-04-08
17	浙江大学医学院附属第二医院人体研究伦理委员会	同意	2019-07-27
18	上海市胸科医院伦理委员会	同意	2019-08-16
19	上海市胸科医院伦理委员会	同意	2019-10-31
20	浙江大学医学院附属第二医院人体研究伦理委员会	同意	2019-11-07
21	吉林省肿瘤医院伦理委员会	同意	2019-11-28
22	上海市胸科医院伦理委员会	同意	2020-05-26

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 50~70 ；
已入组人数	国内: 84 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-01-04；
第一例受试者入组日期	国内：2018-01-12；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；