2022自2000年以来，许多由中国公司开发的公司Aurora3月8日，捷思英达宣布中国国家食品药品监督管理局药品评价中心（CDE）已受理其Aurora A激酶抑制剂临床试验申请；2月初，君境生物学Aurora A抑制剂在中国被批准进行临床试验；1月17日，加科思药业宣布，Aurora A抑制剂获得美国FDA批准进行临床试验。这一系列进展再次引起人们对临床试验的重视。Aurora关注这一抗癌潜在靶点。让我们在本文中了解一下。Aurora激酶与癌症的关系，以及它的发展潜力。

极光激酶和癌症

Aurora基因的发现始于20世纪80年代末。当时，研究人员正在果蝇中进行实验，以寻找调节细胞周期过程的基因。经过筛选，研究人员发现了一种参与细胞周期调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。进一步研究发现，当酶发生突变时，中心不会分离，影响细胞分裂。

随后，研究人员对细胞进行了免疫荧光染色实验，发现许多编码蛋白酶基因突变后，细胞只有一个中心粒或两个非常接近的中心粒，最终集中在细胞的一极。由于中心粒的位置和形状在染色状态下与地球极光非常相似，这种蛋白酶也被命名为Aurora Kinase，即极光激酶。

[1]

现在人们已经知道了，Aurora激酶是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，在细胞周期调节中起着关键作用。Aurora包括激酶家族Aurora A、Aurora B和Aurora C这三个成员在细胞分裂中具有差异化的功能。正常情况下，Aurora A有丝分裂G2/M期间发挥作用，负责丝分裂进入、中心成熟、分离、纺锤组装和纺锤损伤修复。Aurora B在分裂初期到中期定位于丝粒，在有丝分裂过程中磷酸化组蛋白H3丝氨酸10位Aurora C特异性表达在哺乳动物睾丸中，是一种染色体分离中介蛋白，其功能和功能Aurora B非常相似。

但研究发现，在乳腺癌、卵巢癌、胃癌/胃肠癌等人类癌症中，都检测到了Aurora激酶的过度表达或扩张也与癌症患者的预后不良有关。此外，研究人员还在一些体细胞癌症样本中检测到Aurora激酶突变包括肺癌、结直肠癌和黑色素瘤。

在过去的几十年里，科学家们围绕着过去的几十年里Aurora激酶对其在肿瘤发育中的作用机制进行了大量的研究。研究表明：Aurora A激酶表达在肿瘤细胞的整个细胞周期中，以及癌细胞的增殖、上皮细胞-间充质转化（EMT）以及肿瘤干细胞的自我更新能力；Aurora B激酶能促进癌细胞的细胞周期，并与癌细胞的存活有关；Aurora C也可能促进肿瘤的进展，但由于它和肿瘤的进展，Aurora B具有重叠互补的功能，其具体功能需要进一步研究证明。

多种候研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研研

鉴于Aurora激酶的过度表达或基因扩已经在各种癌症中被发现，这使它们成为癌症治疗的潜在目标之一。在过去的几十年里，科学家们发展了很多Aurora通过抑制激酶抑制剂，以期通过抑制Aurora激酶的表达或活性抑制了癌细胞的生长。

根据2021年的发表情况，Expert Opinion on Therapeutic Patents上一篇文章，目前已经有很多了Aurora激酶抑制剂已进入临床试验开发阶段。近年来，本文进入临床试验。Aurora分析了激酶抑制剂，发现它们主要包括三类：第一类是泛选择性Aurora第二类是激酶抑制剂；Aurora A选择性抑制剂；Aurora B选择性抑制剂。此外，还有一些潜在的选择性抑制剂。Aurora激酶抑制剂正处于临床前研究阶段。

下面，我们将介绍正在进行临床试验的部分Aurora激酶抑制剂信息仅供读者参考（排名不分先后）。

武田（Takeda）：alisertib（MLN8237）

作用机制：Aurora A激酶抑制剂

Alisertib是高选择性口服Aurora A激酶抑制剂ClinicalTrials.gov网站信息，alisertib注册的临床试验有60多项。目前，该药物正在进行许多临床试验，探索的适应症包括：联合抗抗PD-1抗体帕博利珠单抗用于治疗Rb缺乏头颈鳞状细胞癌患者；与第三代合作；EGFR-TKI奥希替尼治疗对奥希替尼有耐药性EGFR突变的IIIB期或IV非小细胞肺癌；alisertib单药治疗复发或进展性中枢神经系统非典型畸形横纹肌样肿瘤（AT/RT）中枢外恶性横纹肌样肿瘤，或alisertib新诊断与放化疗联合治疗AT/RT患者。

礼来（Eli Lilly and Company）：LY3295668

作用机制：Aurora A激酶抑制剂

LY3295668它是一种口服，高度特异性Aurora A激酶抑制剂。临床研究表明，在小细胞肺癌裸鼠异种移植瘤模型中，该候选药物能显著抑制肿瘤的生长，并具有良好的耐受性。目前，该药物正在进行多项临床试验1/2期临床试验，旨在评估LY3295668联合第三代EGFR-TKI奥希替尼晚期或转移性EGFR突变性非鳞状非小细胞肺癌的安全性、耐受性和有效性；另外两种是一期临床，探索的适应症包括复发/难治性神经母细胞瘤患者KRAS G12C晚期实体瘤突变。

加科思药业：JAB-2485

作用机制：Aurora A激酶抑制剂

JAB-2485是加科思药业自主研发的高选择性小分子Aurora A抑制剂。临床前研究数据显示，JAB-2485它在生化和细胞水平上具有很高的选择性，对生化和细胞水平具有很高的选择性Aurora A抑制活性比较Aurora B抑制活性超过1000倍。JAB-2485单药或联合化疗对人神经母细胞瘤、小细胞肺癌和三阴性乳腺癌有很好的抗肿瘤作用。

根据加科思药业官网信息，公司拟开发JAB-2485用于各种实体瘤的治疗，包括雌激素受体阳性（ER )乳腺癌、三阴性乳腺癌、ARID1A（AT丰富结构域1A）实体瘤和小细胞肺癌等基因突变。2022年1月，加科思药业宣布，加科思药业宣布。JAB-2485获得美国新药临床试验申请FDA批准将在美国进行各种晚期实体瘤的1/2a期临床试验。

捷思英达：VIC-1911

作用机制：Aurora A激酶抑制剂

VIC-1911是捷思英达引进的新一代高选择性产品Aurora A激酶抑制剂。美国完成的一期临床单药爬坡研究表明，该候选药具有良好的安全性和耐受性。同时，一期临床已确定VIC-1911两期临床推荐剂量（RP2D）。3月8日，捷思英达宣布，捷思英达宣布CDE已受理VIC-1911晚期非小细胞肺癌（NSCLC）本研究旨在评估临床试验申请的临床试验申请VIC-1911与奥希替尼联合治疗EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC癌症患者的安全性、耐受性、药代动力学特性和初步疗效。

君境生物：WJ05129片

作用机制：Aurora A激酶抑制剂

君境生物由君实生物和微境生物共同投资。WJ05129是一种研究型口服小分子Aurora A抑制剂在中国已被批准进行临床试验，其适应症是晚期癌症，目前没有有效的治疗方法。根据中国药物临床试验登记和信息公示平台，君景生物正在对局部晚期或转移性恶性实体瘤患者进行1/2的临床试验进行评估WJ05129口服给药的安全性、耐受性、药代动力学、功效动力学和初步有效性。

药捷安康：TT00420

作用机制：FGFR、Aurora A/B等多靶点激酶抑制剂

TT00420是药捷安康开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，是药捷安康开发的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂。FGFR、Aurora A/B、JAK1/2、VEGFR、CSF1R它们都有抑制作用，现在正处于临床阶段的第二阶段。根据药捷安康官方网站，公司拟开发公司。TT00420用于治疗耐药性、复发性或难治性肿瘤。目前，药捷安康正在进行多项临床试验，对其进行评估TT00420单药或与抗PD-L1单抗、化疗联合治疗胆管癌、三阴性乳腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌等肿瘤的疗效和安全性。2021年10月，该药在美国获得FDA快速通道资格用于治疗胆管癌患者，没有标准的治疗选择。

微芯生物：西奥罗尼

作用机制：Aurora B、VEGFR等多靶点激酶抑制剂

西奥罗尼（chiauranib、CS2164）是微芯生物研发的一种新型多靶点抑制剂，可作用于微芯生物研发Aurora B、VEGFR、PDGFR、c-Kit和CSF1R多个目标。根据微芯生物官方网站，该药物可通过抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞有丝分裂、调节肿瘤微环境三种方式发挥综合抗肿瘤作用，具有良好的动物疗效活性和安全性。在中国，微芯生物正在进行西奥罗尼治疗小细胞肺癌、卵巢癌的关键三期临床试验和三阴性乳腺癌的两期临床试验，其中西奥罗尼治疗小细胞肺癌和卵巢癌的应用已被纳入突破性治疗品种。在美国，FDA西奥罗尼已被批准治疗小细胞肺癌1b/2期临床试验，并授予其适应症孤儿药资格。

除上述候选药物外，还有其他一些候选药物Aurora激酶抑制剂也在开发中，仅限于篇幅，本文不再一一介绍。Expert Opinion on Therapeutic Patents以上发表的综述包括开发目标Aurora多靶点激酶抑制剂和探索激酶Aurora激酶抑制剂与其他药物的联合治疗已成为该领域的主要研究趋势之一，从上述药物的临床研究可以看出。

总的来说，大部分Aurora激酶抑制剂仍处于早期研究阶段，Aurora激酶抑制剂的发展潜力也需要更多的临床试验数据来验证。希望随着研究的进行，Aurora激酶抑制剂研究领域可以取得更多的进展和突破，尽快为癌症患者带来新的治疗选择。

参考资料：

[1]David M. Glover,Mark H. Leibowitz,et al.（1995）.Mutations in aurora Prevent Centrosome Separation Leading to the Formation of Monopolar Spindles. Cell. DOI: 10.1016/0092-8674(95)90374-7

[2] Xue-Li Jing ,Shi-Wu Chen. (2021).Aurora kinase inhibitors: a patent review(2014-2020). Expert Opinion on Therapeutic Patents. DOI:10.1080/13543776.2021.189002

[3] ClinicalTrials.gov. From https://clinicaltrials.gov/ct2/home

[4]微芯生物西奥罗尼. From https://www.chipscreen.com/products/616.html

[5]捷思英达Aurora抑制剂VIC-1911中国与奥希替尼的临床申请受理. Mar,08，2022，from https://mp.weixin.qq.com/s/HBvhR14id-_4EC9yjSM7Cw

[6]加科思药业Aurora A抑制剂. From http://www.jacobiopharma.com/blank2.html?introId=33

[7]君实生物自愿披露Aurora A抑制剂JS112取得药物临床试验批准通知书的公告.Retrieved Feb 8，2022,from http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?plate=sse