最近，百济神州PI3Kδ抑制剂BGB-10188临床试验在中国首次登记。这是国际多中心多中心Ⅰ/Ⅱ期间研究、评价BGB-10188联合泽布替尼治疗成熟B细胞恶性肿瘤，联合替雷利珠单抗治疗晚期实体瘤的最大耐受剂量（MTD）、2期推荐剂量（RP2D）、安全性、耐受性和初步疗效。

放眼全球，共有5款PI3K抑制剂获批上市，其中石药集团获批上市Duvelisib在中国的权益。聚焦中国，恒瑞医药/英利药业、阿诺药业、石药集团、百济神州等都深耕中国。PI3K抑制剂，包括恒瑞药业/英黎药业林普利司、拜耳药业Copanlisib、石药集团引进Duvelisib均于2021年提交上市申请，预计2022年获批上市。

PI3K靶点简介

磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K，phosphatidylinositol 3-kinase）1988年是一种细胞磷脂酰肌醇激酶，Lewis C.Cantley与同事首次发现酶的存在。PI3K介导的PI3K-AKT-mTOR信号转移通路被认为是细胞生命活动的关键作用，如细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转移，对肿瘤耐药性有很大的影响。PI3K根据其结构和底物的特异性，可分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ3类型。其中，，，Ⅰ型PI3K是目前研究最深入的亚型。根据亚基的不同，Ⅰ型可分为ⅠA型和ⅠB型。其中ⅠA该类型由受体酪氨酸激活，可分为PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ，它的催化亚基分别是p110α、p110β、p110δ，ⅠB型PI3K催化亚基主要为p110γ。

图：PI3K信号通路示意图

ⅠA型PI3K它与肿瘤的发生和发展密切相关，包括编译PI3Kα的基因PI3CA是肿瘤中最常见的突变，PI3KCA突变后异常激活PI3Kα同时，能抑制抑癌基因PTEN表达，所以PI3Kα成为抗癌药物研发的重要目标。

全球上市PI3K抑制剂一览

目前，全球共有五款PI3K抑制剂批准上市，分别是吉利德的Idelalisib、拜耳的Copanlisib、Verastem的Duvelisib、诺华的Alpelisib和TG Therapeutics的Umbralisib。

（1）Idelalisib（Zydelig，伊德利塞)是吉利德开发的高选择性公司PI3Kδ口服抑制剂。Idelalisib 通过抑制PI3Kδ，几个驱动器驱动B细胞繁殖、生存的信号通道诱导癌细胞死亡。2014年7月，Idelalisib获FDA三种批准B细胞淋巴瘤的治疗包括联合利妥昔单抗治疗复发性慢性淋巴白血病（CLL）、单药治疗滤泡淋巴瘤（FL）小细胞淋巴瘤（SLL）。临床试验表明，Idelalisib治疗FL和SLL的ORR54%和58%4%和58%SLL的mDoR达11.9个月。但Idelalisib伴有肝毒性、严重腹泻或肠炎、肺炎、肠穿孔等多项黑框警告，临床治疗中止率高达50%。Idelalisib吉利德宣布终止后续开发计划。

图：Idelalisib化学结构

数据来源：吉利德

（2）Copanlisib（Aliqopa）是拜耳公司开发的一款PI3K抑制剂，可抑制PI3Kα和PI3Kδ两种激酶亚型。2017年9月，FDA加速批准了Copanlisib复发性滤泡性淋巴瘤三线治疗。临床研究表明，Copanlisib三线治疗FL客观缓解率为59%（61/104）FL病人的生活质量。2021年3月，拜耳向CDE递交Copanlisib单药疗法用于复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)治疗上市申请，并取得优先审查资格。7月，拜耳再次宣布，拜耳再次宣布。Copanlisib国家药品监督管理局已获得利妥昔单抗联用二线治疗非霍奇金淋巴瘤上市申请(NMPA)药品评价中心(CDE)受理。

图：Copanlisib化学结构

数据来源：拜耳

（3）Duvelisib（Copiktra，度恩西布胶囊)由Infinity研发，可同时抑制PI3Kδ和PI3Kγ活动。2014年，Infinity与艾伯维达成协议共同开发，但由于临床数据不如预期，艾伯维于2016年终止了合作计划。2016年，Infinity将Duvelisib 授予开发商业权益Verastem Oncology。

2018年9月，Duvelisib获FDA批准上市，用于治疗滤泡性淋巴瘤（FL）。Duvelisib 滤泡性淋巴瘤适应症的批准主要是基于单臂多中心二期临床试验。83对。rituximab抗性与化疗或放疗有关FL患者接受了duvelisib治疗。结果显示ORR42%的患者部分缓解，1人完全缓解。在缓解患者中，43%的患者缓解期超过6个月，17%的患者缓解期超过12个月。安全方面，Duvelisib具有与Idelalisib类似的副作用和黑框警告。

Duvelisib2021年4月19日，石药集团宣布月19日，石药集团宣布其附属公司石药集团中奇制药技术有限公司度恩西布胶囊上市申请已获得国家药品监督管理局（NMPA）受理并取得批准上市和优先审查资格的条件。

图：Duvelisib化学结构

数据来源：Verastem Oncology

（4）Alpelisib（Piqray）是诺华公司研发的诺华公司。PI3Kα抑制剂。2019年5月，FDA批准Alpelisib与氟维司群联合治疗男性或绝经后妇女HR /HER2-携带PIK3CA晚期转移性乳腺癌突变。值得一提的是，与其他人相比，与其他人相比，晚期转移性乳腺癌。PI3K不同的抑制剂，Alpelisib是第一个获批的实体瘤适应症PI3K抑制剂。在中国，Alpelisib目前处于Ⅲ临床研究阶段。

Alpelisib的上市基于Ⅲ期试验SOLAR-1，至少一种内分泌治疗失败后HR /HER2阴性携带PIK3CA与安慰剂/氟维司群相比，突变晚期乳腺癌患者，Alpelisib/氟维司群治疗组中位无进展生存期翻倍（11.0 个月VS. 5.7个月)，缓解率，Alpelisib/氟维司组ORR达35.7%16.2%。

图：SOLAR-1 PFS数据对比

数据来源：诺华

Alpelisib上市后，凭借实体瘤适应症，市场表现非常出色，2020年实现3.21亿美元的销售额。值得一提的是，总的来说，PI3K抑制剂的销售数据并不乐观，2019年，Idelalisib仅实现了1.031亿美元的销售额同比下降22.56一方面，%，Idelalisib安全问题一直是药物量的瓶颈，另一方面，三线治疗FL和SLL患者数量相对较少，急需拓宽适应症，争取一线用药，如进一步开放DLBCL市场。

（5）Umbralisib（UKONIQ）是一款由TG Therapeutics研发的PI3Kδ和CK1ε抑制剂，CK1ε它是一种癌蛋白翻译调节因子，与癌细胞的发病机制有关，包括淋巴恶性肿瘤。2021年2月，Umbralisib获FDA批准上市，用于二线治疗MZL和三线治疗FL。

MZL和FL适应症的加速批准是基于一个项目II期UNITY-NHL (NCT02793583)研究的总缓解率（ORR）数据。研究结果表明，MZL病人的总缓解率（ORR）完全缓解率为49% （CR）中位缓解持续时间为16%（DOR）尚未达到。FL患者ORR为43%，CR为3.4%，DOR为11.1一个月。安全方面，接受，接受。umbralisib18%的患者患有严重不良反应，发病率高＞2%的严重不良反应包括腹泻-结肠炎(4%)、肺炎(3%)、脓毒症(2%)和尿路感染(2%)。

图：Umbralisib化学结构

数据来源：TG Therapeutics

国内PI3K抑制剂的重点布局

目前国内还没有PI3K抑制剂获批上市。在全球研发如火如荼的背景下，一批国内先锋企业加入了市场PI3K在抑制剂的研发中，恒瑞药业/英黎药业、阿诺药业、石药集团、百济神州等临床进展居前。

林普利司（linperlisib，YY-20394）是英黎药业自主研发的新一代PI3Kδ高选择性抑制剂。2021年5月，英利药业宣布获得林普利司上市申请CDE拟用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者。临床试验表明，针对复发/难治性淋巴瘤患者。FL林普利司实现了80%的适应症。ORR及95%以上的DCR，临床疗效非常显著。2021年2月，恒瑞药业与英利药业达成合作，获得了大中华地区药品联合开发权和独家商业化权。

图：linperlisib化学结构

数据来源：英黎药业

Buparlisib（AN2025）这是阿诺医药从诺华引进的一种泛泛的方法PI3K抑制剂，对于所有 I类PI3K亚型。在Buparlisib治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的全球II期临床试验（BERIL-1）患者中位生存期高达中位10.4一个月。现在，现在，，现在。Buparlisib针对HNSCC全球多中心III临床试验已经启动。值得一提的是，Buparlisib有望填补PD-1药物对头颈癌患者二线治疗无反应和耐受空白。

BGB-10188是百济神州自主研发的一款PI3Kδ与其他类似药物相比，抑制剂，BGB-10188安全性高，在体内表现出良好的抗肿瘤活性。2021年11月26日，百济神州BGB-10188获得两项临床试验默示许可，计划开发治疗晚期恶性肿瘤。

小结

PI3K-AKT-mTOR 通路在许多导致细胞增殖、存活和血管生成的血液瘤或实体瘤中起着关键作用，PI3K抑制剂对于PI3K突变性肿瘤有很好的治疗效果。目前，世界上有五种类型的肿瘤。PI3K抑制剂获批上市，4种适应症为血液肿瘤，诺华的Alpelisib它是唯一获批的实体瘤PI3K抑制剂。尽管如此PI3K抑制剂疗效显著，但安全性仍需进一步观察，因为PI3K正常细胞在正常细胞中也是必不可少的，大剂量的给药往往会造成严重的副作用，因此研发转向亚特异性PI3K抑制剂。聚焦国内，拜耳、石药集团、和英黎药业/恒瑞药业于2021年提交PI3K抑制剂上市申请，阿诺医药Buparlisib处于临床Ⅲ期，我国PI3K抑制剂的角逐即将到来。