近日，知名药企绿叶制药与北京华豪中天生物医药宣布达成合作，双方就优替帝在中国大陆26个省份达成合作推广。ADC药物、CKD4/6抑制剂TKI药物频繁，乳腺癌药物市场竞争激烈。

绿叶制药集团宣布，其全资子公司烟台绿叶药品贸易有限公司与北京华豪中天生物医药有限公司（华豪中天）全资子公司成都华豪中天制药有限公司签订协议，双方就天然微生物小分子抗肿瘤药物、国家一类新药（图1）达成合作，将在中国大陆26个省推广。

优替帝（通用名：优替德隆）由华浩中天自主研发。它是一种新型的非紫杉抗微管蛋白聚合抗肿瘤药物。通过诱导和促进微管蛋白聚合，抑制微管解聚，抑制细胞有丝分裂和触发凋亡，达到抗肿瘤细胞存活的作用。优替德隆治疗晚期乳腺癌III临床结果显示其优异的疗效和安全性：与标准方案相比，优替德隆显著提高了患者的总生存期，缓解率和疾病进展时间显著翻了一番。

优替德隆于2021年获得国家药品监督管理局批准，用于治疗复发或转移性晚期乳腺癌。《CSCO 乳腺癌诊疗指南（2021版）和中国晚期乳腺癌标准诊疗指南（2020版）已列入推荐名单。此外，其他适应症研究也在同步进行中（图2）。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。近五年来，我国乳腺癌新发病率已超过30万例，发病率逐年上升。乳腺癌已成为女性发病率最高的恶性肿瘤。与欧美等发达国家相比，我国乳腺癌的发病年龄趋于年轻化。然而，经过手术、靶向药物等治疗，我国乳腺癌患者5年生存率已达83%.在过去10年长了72%.3%。

研究表明，乳腺癌的形成和发展以及人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor,HER2)密切相关。乳腺癌靶向。HER治疗药物主要包括抗体偶联药物(Antibody-drug Conjugates,ADC)、CKD4/6抑制剂、小分子酪氨酸激酶抑制剂等。

ADC药物：生物导弹前景光明

ADC药物是携带细胞毒素的靶向抗体药物，ADC首先识别并结合癌细胞特有的表面抗原，然后抗原-抗体复合物通过受体介导的细胞吞入癌细胞，ADC细胞毒素通过蛋白酶降解释放到细胞溶酶中，导致癌细胞死亡，因此ADC又称生物导弹。Gemtuzumab ozogamicin这是世界上第一次获批ADC经过十多年的发展，生物导弹已经从第一代走向第三代。T-DM1(恩美曲妥珠单抗)二线及新辅助治疗均已上市，ADC研究药物中有代表性DS-8201，ARX788以及MRG002。

1. DS-8201

DS-8201将人源HER抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接，针对癌细胞，并将药物送到细胞内。2022年2月21日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）公布了III期试验DESTINY-Breast04的研究数据，这就是04的研究数据，DS-8201首个针对HER低表达、转移性乳腺癌患者Ⅲ结果表明，双方共同开发的结果。ADC药物DS-8201在HER在低表达、不可切除、/或转移性乳腺癌患者中，无论激素受体状态如何，与化疗相比，都显著改善了患者的无进展生存期和总生存期。

此前，DS-8201已获得美国FDA批准用于三线治疗HER阳性不能切除或转移HER2阳性乳腺癌患者，接受曲妥珠单抗治疗HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部腺癌患者。DS-8201作为新一代ADC临床研究床研究中表现出强大的后线救援能力，预计将于2022年第一季度在美国、欧盟、日本、中国等地区上市。

2. ARX788

2022年1月，浙江医药子公司浙江新码生物医药有限公司收到国家药品监督管理局批准的注射用重组人源性抗HER2单抗-AS269偶联物(ARX788)《药物临床试验批准通知书》。ARX2013年浙江医药013年浙江医药和美国Ambrx新一代单克隆抗体偶联药物用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌和胃癌。

此前公布的ARX788治疗HER2阳性乳腺癌患者Ⅰ期临床数据(图4)显示，1.5mg治疗组患者客观缓解率(Objective Response Rate，ORR)为68.4%，疾病控制率（Disease Control Rate，DCR）100%；过去接受小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的患者ORR为44.7%，安全性好。

2021年2月获批治疗胃癌和胃食管结合部腺癌Ⅱ/Ⅲ2021年5月期临床试验，ARX788被中国药品评审中心纳入突破性治疗品种，预计今年可提交单药治疗HER2阳性晚期乳腺癌上市申请。

3. MRG002

MRG002由上海美雅科生物技术有限公司研发，是中国自主研发的新兴产品ADC药物。

2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会已经公布MRG002的Ⅰ临床研究进展：共有76例患者入组，分为剂量递增（Ⅰa）和剂量扩展（Ⅰb）两个阶段。Ⅰa期（图5）受试组可评估22例患者，包括乳腺癌、腮腺癌和胃癌。试验结果表明，患者的整体情况显示，ORR达45%，DCR82%，中位无进展生存期为7.四个月。根据公开信息，MRG002单药治疗HER低表达不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者单臂、开放、多中心Ⅱ临床试验已经启动。

CKD4/6抑制剂：靶向治疗新贵

CDK4/6是细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，是人体细胞分裂增殖周期的关键条件蛋白，可以触发细胞周期从生长期到生长期DNA复制期的变化。CDK4/6在许多恶性肿瘤，特别是激素受体(HR)阳性乳腺癌过度活跃，表现出显著的活性，促进癌细胞的增殖和扩散，而且CDK4/6抑制剂能阻断生长期的细胞周期，从而抑制肿瘤细胞的增殖。

CDK4/6抑制剂可显著延长HR阳性/HER阴性乳腺癌患者无进展生存期，与内分泌治疗的结合已成为激素受体阳性（ER和/或PR阳性）、HER治疗阴性转移性乳腺癌患者的新标准。作为上市梯队的三兄弟，辉瑞的三兄弟。Palbociclib、诺华的Ribociclib和礼来的abemaciclib已形成三足鼎立的趋势(表1)。

作为后来的弟弟，羟乙磺酸达尔西利片是中国第一部原研、新型高选择性电影CDK4/6抑制剂。联合氟维司群用于HR阳性，HER阴性内分泌治疗后复发或转移性乳腺癌的治疗。公开资料显示，多中心多中心乳腺癌。III期临床研究表明，SHR6390联合氟维司群治疗HR阳性、HER与安慰剂联合氟维司群标准治疗相比，阴性晚期乳腺癌患者可显著延长患者的无进展生存期。

此外，嘉禾生物、复星医药、正大天晴等企业也在努力CDK4