免疫检查点抑制剂（ICIs）改变了肿瘤的治疗模式。数据显示，在经济发达国家，近一半的转移性肿瘤患者可以接受ICIs治疗。除晚期或转移性肿瘤外，ICIs在(新)辅助治疗中的应用也逐渐增多，部分患者可以得到持久的反应，生存期明显改善。

黑色素瘤和NSCLC以下两种表格总结了临床研究的接受度ICIs作为辅助或巩固治疗的转移阶段和长期生存结果。Keynote-024在这项研究中，帕博利珠单抗OS率为31.9%；PACIFIC在这项研究中，杜伐利尤单抗五年OS率为42.9%。

表1：接受ICIs长期(>3年)生存效益作为转移性阶段治疗

因此，认识ICIs长期影响生理学，即与慢性免疫有关的不良反应（immune-related adverse events，irAEs），越来越重要。2022年4月，《Nature Reviews Clinical Oncology》杂志发表综述，总结了这个问题，魔方整理了关键内容。

发生irAEs的机制

大多数与irAE抗肿瘤免疫反应所需的活性可能与相关的免疫激活有关。例如，白斑病(对黑色素细胞的自身免疫反应)的出现就是ICIs抗肿瘤活性指标显示在黑色素瘤患者中，提示irAE机制上与抗肿瘤免疫反应之间可能存在相关性。它还表明，那些有长期治疗反应的人可能比那些未能从免疫治疗中受益的人有更高的慢性毒性风险。

此外，还有证据表明irAE微生物组、病毒或组织特异性因素等机制与抗肿瘤免疫反应无关。irAE差异化表现可能反映出每个不良事件都有不同的和/或高度多样化的机制，而不是一刀切的原因。急性和慢性irAE各有什么样的发生机制，还是知之甚少。

图1：发生irAE描绘机制示意图，T免疫检查点阻断的细胞与肿瘤或非肿瘤细胞的相互作用和分子机制。irAE肿瘤特异性(左)的相关机制包括:新抗原/宿主抗原的同源性、组织特异性的交叉反应、宿主遗传学等。相关的非肿瘤特异性(右侧)机制包括:病毒、组织特异性因素、微生物、细胞因子、细胞毒性作用介导的抗体依赖细胞（ADCC）等。

慢性irAEs

急性急性治疗是由于明显的临床症状和紧急治疗的需要irAEs受到广泛关注。不过，回顾性数据显示，慢性数据，慢性数据irAEs(定义为：停用PD-1/PD-L1抑制剂后，持续>12周的不良反应的发生率比以前认识的更为普遍。43.2慢性患者%irAEs。需要注意的是，目前慢性irAEs

由于以下原因，人们变得慢性irAEs认识存在不足。首先，大多数急性irAEs类固醇治疗后可以缓解，通常会完全消退。其次，临床试验中的不良事件报告更关注常见的事件报告irAEs（发生率≥10%），低发病率的不良反应往往被低估。第三，大多数药物的初始临床试验招募了转移性肿瘤患者。这些患者的预期生存时间通常有限，影响长期随访。这些患者还可能接受其他全身治疗、手术和/或放疗，这使得不良反应的归因更加困难。最后，多种并发症在肿瘤患者中很常见，可能进一步影响慢性病irAEs的识别。

现有研究表明，内分泌疾病(如甲状腺功能减退、新发1型糖尿病)和类风湿性疾病(如关节炎)是最常见的慢性疾病irAEs。另外还包括：神经系统疾病、皮炎、肺炎等。为什么慢性irAEs治疗不能消除？我们假设两种不同的机制：耗尽：（burnout），阴燃炎症（smouldering inflammation）。

疲劳是指对相关细胞的不可逆转的损伤，无法生理恢复，如甲状腺功能减退、垂体炎、1型糖尿病等。即使早期使用高剂量类固醇也无法恢复，通常需要使用外源性激素替代疗法。周围神经病变和口干也可能属于这一类。相比之下，阴燃炎症可能更类似于经典的自身免疫性疾病，ICIs可引起持续的亚急性或慢性炎症。ICI相关的炎症性关节炎就是一个典型的例子，许多类风湿性关节炎患者的类风湿性关节炎（RA）非常相似，大约一半的受影响患者会演变成慢性病。从急性到慢性。irAEs演变为慢性irAEs在不同的不良反应中，风险估计差异很大。

致命性irAEs

致命性irAEs发病率很低，PD-1/PD-L1单药治疗的发病率~0.4%，与CTLA-4联合应用抑制剂的发生率~1.2%。各种器官的特异性irAE都可能导致死亡。

心肌炎的死亡率最高irAE（25~50%的患者)，难治性心律失常可发生在重症患者中。肌炎也可伴有心肌炎，导致横膈膜麻痹、呼吸衰竭和机械通气。10~15%的肺炎irAE它是致命的，会导致呼吸衰竭。肝炎(暴发性肝衰竭)和结肠炎(结肠穿孔或罕见的严重腹泻)也会导致死亡，但发病率不高。神经系统irAEs虽然不常见，但是10~15患者%可能是致命的，包括：-巴利综合征、脑炎、重症肌无力等。值得注意的是，致命的irAEs中位时间为15天(联合治疗)和40天，通常出现在治疗的早期，中位时间为15天（PD-1/PD-L1单药治疗抑制剂)。发生致命性irAEs患者年龄较大，这些患者器官功能储备的下降可能与死亡风险增加有关。长期免疫抑制可能导致长期难治性不良事件，这是患者死亡的直接原因。机会性感染的存在也可能使临床过程复杂化。

免疫功能障碍除了经典的自身免疫性疾病外，还在许多慢性疾病中着重要作用。因此，长时间ICIs从理论上讲，治疗可能会长期影响各种不同的病理和生物学过程，包括动脉粥样硬化、肥胖、神经系统炎症等。例如，早期临床数据显示，ICIs动脉粥样硬化心血管事件的发生率在治疗后两年内增加了三倍。然而，由于多个混合变量的存在，可能很难在流行病学中明确这种相关性。我们期待着改进更多的研究数据。

图4：ICIs治疗过程中关键问题的时间点。患者特异性/毒性相关因素(顶部)的时间范围，包括急性相关因素(顶部)irAEs、慢性irAEs以及潜在的（理论）对其他免疫过程的毒性作用。随着时间的推移，肿瘤的特异性因素，包括复发的风险和需要再次挑战的可能性，似乎都在减少。

由于持久反应的潜力，以及在多种肿瘤类型中具有治疗活性和通常可控的不良反应，ICIs成为一个有吸引力和广泛使用的治疗选择。随着临床应用的实际增加，人们不仅关注临床应用ICIs抗肿瘤反应及其对生活质量的影响。irAEs、而阻断免疫检查点分子对人体免疫功能的长期影响还不清楚，未来还有很多研究需要研究。

参考文献

Nat Rev Clin Oncol.2022.(4)254-267.

注：文本中使用的图片均来自本文献。