基因疗法产品监管期待变革 FDA生物产品评价负责人发文谈监管新思路
作者：识林-实木
生物产品评价研究中心(CBER)主任Peter Marks医学博士最近发表了《生物疗法专家意见》(Expert Opinionon Biological Therapy)该杂志写道，公开呼吁对基因疗法的评价和监督采取改革措施，以促进新基因疗法的早期出现。
本文进一步体现CBER高度重视基因疗法产品。
本文将全文翻译如下，并标出，Marks医学博士提出的要点，供致力于创新基因疗法的国内企业参考。
加强基因疗法监管的互动
Enhancing gene therapy regulatory interactions
基因疗法领域潜力巨大。然而，尽管经过几十年的发展，直到近年来，患者才真正使用安全有效的基因疗法，包括基于细胞的产品和直接给药的基因药物。这些病人的数量正在稳步增长，但仍然很少。这意味着仍有许多患有遗传和获得性疾病的患者，他们很可能从基因疗法中受益，而这些疗法的实现并不遥远。从业者应该扪心自问，是什么因素阻碍了这类产品的创新、因素是什么？
这个问题没有一个简单而正确的答案。但人们可以从一个想法开始，即小分子药物的临床开发框架是一个真正合适的范式（paradigm）是吗？虽然这种范式的某些方面非常适用，比如开发中产品的非临床研究，但在生产中应用GMP规范和证明预期用途的安全性和有效性。然而，基因疗法的其他方面可能适用于其他范式。
具体来说，目前的基因疗法使用载体骨架——目前最常见的腺相关病毒 (AAV) 或慢性病毒-传递转基因。考虑到这种载体骨架类器械（device-like）人们可以考虑在一定的限制下，是否可以重复使用与载体骨架相关的信息，以加快各种基因治疗产品的开发？
此外，为了尽快推出这些可能挽救生命的疗法，使不同规模的适用患者受益，采用新的临床终点和试验设计，规范生产过程，加强与监管部门的沟通，与全球监管融为一体，这些领域需要取得很大的进步。
为了实现患者、企业和支付者广泛接受的临床终点，基因疗法开发的目标必须基于传统终点，包括患者的感觉、功能或生存指标。由于受试者稀少，多年临床试验的实际复杂性，确认产品对这些终点有显著的统计影响有时是极具挑战性的，特别是对于多年进展的罕见疾病。
使用替代终点，如在非临床模型中显示与治疗反应密切相关的生物标志，可以帮助解决这个问题。此外，利用贝叶斯临床试验设计，在每个患者完成临床试验时重新评估治疗成功的可能性，有助于减少证明治疗有效所需的罕见疾病受试者的数量。当然，我们必须考虑这种疗效的成功是否伴随着可接受的安全确保整体收入-风险评估是有利的。
目前的瓶颈之一是高质量生产临床研究或商业用途的小批量基因治疗产品。许多产品起源于学术实验室或小公司。虽然初始临床试验样品的生产方法足以进行人类安全和有效性的早期研究，但有时不能支持稍大一点的人。将生产转移到合适的GMP的CMO可能既费时又贵。
可能的解决方案是标准化生产过程，并利用基因治疗载体的固有特性。如果学术实验室或小公司能够标准化其早期临床样品生产方案，则正在选择CMO有更多的空间和更高的效率[1]。
此外，对于已经商业化、具有充分表现力的基因治疗载体，如果可以重复使用，可以更容易地从一种产品切换到另一种不同适应症的产品。当然，这需要明确一些参数，例如插入片段的大小（insert size）以及要表达的蛋白质类型。但这种方法在提高基因疗法的可及性方面可能具有革命性的价值。
很长一段时间以来，业行业已经意识到，加强与监管机构的沟通可以有利于新基因治疗产品的开发。在美国，这种沟通已经整合到当前的加速机制中，作为一种突破性的治疗方法（Breakthrough Therapy Designation）再生医学先进疗法认定（Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation）部分[2]。最近的 COVID-19 流行清楚地表明，开发阶段提出的沟通越早，企业的收入就越大。CBER（生物产品评价研究中心）增加了与企业召开早期非正式监管会议的机会，如与企业举行非正式监管会议INTERACT 会议[3]。
最后，全球基因治疗监管框架的差异给大大小小的基因治疗开发商带来了挑战。在某些情况下，为了支持第一次人类临床研究或评估环境影响，需要在临床研究开始前完成各种额外的非临床研究。此外，各国可能对制造业提出不同的要求，这将阻碍开发商在国际市场上推广产品。监管要求的趋同可以促进全球基因治疗产品的临床研究和商业化，WHO正在努力推进[4]。
在过去的20年里，基因治疗取得了巨大的科学进步。基因组编辑技术的引入进一步促进了该领域的发展。然而，现在我们需要更多地关注如何将这些科学进步转化为可以改善人们生活的实用技术。这可能不是一项容易的任务，但它肯定会帮助那些需要安全和有效治疗的病人，整个社会也会受益很多。
原文地址：https://doi.org/10.1080/14712598.2022.2060736