在一项新的研究中，来自美国福克斯蔡斯癌症中心和俄罗斯国立高等经济大学等研究机构的研究人员报告了一种难治癌症的新方法。这些肿瘤抵抗当前的免疫疗法，包括使用免疫检查点阻断抗体的免疫疗法。相关研究成果于2022年5月25日在网上发表Nature论文标题为期刊ADAR1 masks the cancer immunotherapeutic promise of ZBP1-driven necroptosis”。

这种方法方法Z-DNA。Z-DNA不像B-DNA那样向右扭动，而是向左扭动。Z-DNA其中一个功能是调节对病毒的免疫反应。免疫反应涉及到AADR1和ZBP1.这两种蛋白是专门识别的Z-DNA。它们通过高亲和力的结合Z-DNA结构的Zα这就是结构域。

Zα结构域最初由俄罗斯国立高等经济大学的论文和通讯作者共同撰写Alan Herbert博士发现。ADAR1 的Zα结构域关闭了自身的免疫反应，而自身的免疫反应，ZBP1的Zα结构域激活了杀死病毒感染细胞的方法，就像福克斯蔡斯癌症中心的共同通讯作者一样Sid Balachandran以前博士发现的那样。ADAR1和ZBP肿瘤细胞是间的相互作用决定了肿瘤细胞是生是死。

AADR1和ZBP干扰素在炎症期诱导。它们通常不存在于正常细胞中。这两种蛋白质也表现在肿瘤中，特别是在正常细胞中，称为成纤维细胞。癌细胞迫使成纤维细胞支持它们的生长。一般来说，肿瘤依赖于ADAR1抑制杀死它们的细胞死亡途径。

这些作者发现了一个小分子：CBL0137，它可以绕过ADAR1抑制，通过ZBP1直接激活肿瘤细胞死亡。这种药物的作用与导致癌症的突变无关。它诱导的细胞死亡形式具有高度的免疫原性。这种作用破坏了支持肿瘤生长的成纤维细胞。通过这种方法，药物增强了靶向使用PD-1.免疫检查点阻断抗体免疫疗法的有效性。这种药是curaxin由于另一个目的，家庭成员被引入临床试验。这种化合物在第一阶段临床试验中已被证明是安全的，但仍需进一步研究以确认其与抗性PD临床使用抗体一起治疗癌症是有益的。

Adar剔除后的Z-RNA积累，图片来源Nature,2022,doi:10.1038/s41586-022-04753-7。

Herbert医生说:这是一个高度合作的团队的结果。这是我们理解的替代DNA构象（如Z-DNA）如何在人类生物学中发挥重要作用是一个里程碑。这篇论文展示了基础研究如何导致新的和意外的治疗。从最初的发现开始，这个过程花了很长时间Zα从结构域开始，然后识别导致人类遗传疾病的疾病Zα DNA变体。这些发现得到了验证Z-DNA生物作用。这项新研究现在使我们找到了一种治疗癌症的新方法。这是一个快乐的转折点，因为最初的转折点Z-DNA研究发现，科学界普遍认为没有生物学意义，美国国家卫生研究所的同行评审团也没有将进一步的研究工作列为值得资助的对象。

Z-DNA在正常细胞中称为flipons序列形成，在生理条件下，这些序列可以逆转到左手构象。这种结构是历史上第一个通过的X在合成晶体中偶然发现了射线晶体学分析。其他类别flipons它也存在，很有可能在生物学中发挥重要作用。flipons这是一种高度动态的结构，一直难以研究，因为确定它们在细胞中的精确构象是非常具有挑战性的。

(原文删减)

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